Взаимосвязь амплификации и экспрессии гена топоизомераза 2 альфа в молекулярных подтипах рака молочной железы
УДК 616-092
DOI: 10.22138/2500-0918-2017-14-3-256-261
E.В. Быстрова, С.В. Сазонов, С.Л. Леонтьев
Институт медицинских клеточных технологий, Екатеринбург, Российская Федерация;
Уральский государственный медицинский университет, Екатеринбург, Российская Федерация
Резюме. Фермент Топоизомераза 2 альфа (Tор2ɑ) аберрантно экспрессируется во множестве солидных опухолей и играет важную роль в возникновении и развитии опухолевого процесса. В определенной степени уровень экспрессии Тор2ɑ отражает уровень пролиферации опухолей. По имеющимся исследованиям не выявлена статистически значимая ассоциация экспрессии Тор2ɑ со статусом гена, клиническими параметрами, такими как возраст, пол или опухолевая стадия. По данным литературы, при раке молочной железы (РМЖ) аберрации гена Tор2ɑ (амплификация/делеция) встречаются до 50% в HER2-положительных опухолях и в 2,7–8,8 % HER2-отрицательных опухолях. Цель: выявить наличие взаимосвязи статуса Тор2ɑ с уровнем экспрессии белка и провести сравнительный анализ различных методов гибридизации FISH и SISH с целью определения Тор2ɑ-статуса инвазивного долевого РМЖ. Материалы и методы. Исследовали операционный материал пациенток с диагнозом инвазивный дольковый рак молочной железы, не получавших неоадъювантную химио- и лучевую терапию. Методом иммуногистохимического окрашивания мы выявили экспрессию ER, PR, Ki-67, HER2 и Тор2ɑ. Статус гена HER2 определяли с помощью FISH, статус гена Тор2ɑ – параллельно двумя методами FISH и SISH. Результаты. В каждом из подтипов РМЖ мы определяли средний уровень Тор2ɑ и сравнивали этот показатель со средним уровнем в выборке (n=691). ER+/HER2- (Ki-67<20%) подтипе среднее значение Тор2ɑ было достоверно ниже среднего общего значения. В ER+/HER2- (Ki-67>20%) и ER+/HER2+ подтипах достоверных отличий не обнаружено. Уровень экспрессии Тop2ɑ в подтипах ER-/HER2+ и ТН достоверно выше на 4,26% и 10,7% соответственно. При проведении методов ISH для оценки статуса гена Тор2ɑ в нашем исследовании мы получили полное соответствие результатов FISH и SISH. Амплификация гена Тор2ɑ выявлена в 15%. Среднее значение уровня экспрессии Тор2ɑ в группе с амплификацией Тор2ɑ равно 41,88±14,62, в группе без амплификации Тор2а 23,59±18,7. В нашем исследовании мы получили статистически значимое различие между уровнем экспрессии Тор2ɑ в двух сравниваемых группах. При проведении регрессионного анализа данных мы получили уровень корреляционной связи между экспрессией и статусом гена Тop2ɑ равным 0,34, что указывает на наличие зависимости средней силы. Выводы. По результатам анализа получили, что экспрессия Тор2ɑ в гормон-рецептор-негативных опухолях достоверно выше среднего уровня, а амплификация гена Тор2ɑ чаще встречается HER2-позитивных опухолях вне зависимости от уровня гормональных рецепторов.
Ключевые слова: Tор2ɑ, рак молочной железы, иммуногистохимия, in situ гибридизация
Дата поступления 27.07.2017
Образец цитирования:
Быстрова Е.В., Сазонов С.В., Леонтьев С.Л. Взаимосвязь амплификации и экспрессии гена Топоизомераза 2 альфа в молекулярных подтипах рака молочной железы. Вестник уральской медицинской академической науки. 2017, Том 14, №3, с. 256–261, DOI: 10.22138/2500-0918-2017-14-3-256-261
ЛИТЕРАТУРА
1. Albertson D.G. Gene amplification in cancer. Trends. Genet. 2006: 22 (8): 447–455. doi: 10.1016/j.tig.2006.06.007
2. Gajduskova P., Snijders A.M., Kwek S., et al. Genome position and gene amplification. Genome Biology. 2007; 8(6): 120. doi:10.1186/gb-2007-8-6-r120.
3. Мнихович М.В., Мидибер К.Ю., Галлямова А.Р., и др. Иммуногистохимическая оценка экспрессии кадхерин-катенинового комплекса при раке молочной железы. Журнал анатомии и гистопатологии. 2017. Т.6. №1. С.63-68.
4. Nasir A., Chen D.T., Gruidl M., et al. Novel Molecular Markers of Malignancy in Histologically Normal and Benign Breast. Pathology Research International. 2011; 2011: 489064. doi:10.4061/2011/489064.
5. Hou G.X., Liu P., Yang J., Wen S. Mining expression and prognosis of topoisomerase isoforms in non-small-cell lung cancer by using Oncomine and Kaplan–Meier plotter. Franco R, ed. PLoS ONE. 2017; 12 (3): 0174515. doi:10.1371/journal.pone.0174515.
6. Ястребов А.П., Гребнев Д.Ю., Маклакова И.Ю. Стволовые клетки, их свойства, источники получения и роль в регенеративной медицине. Екатеринбург, 2016.
7. Kauraniemi P., Barlund M., Monni O., Kallioniemi A. New amplified and highly expressed genes discovered in the ERBB2 amplicon in breast cancer by cDNA microarrays. Cancer Res. 2001; 61: 8235–8240.
8. Murthy S.K., Magliocco A.M., Demetrick D.J. Copy number analysis of c-erb-B2 (HER-2/neu) and topoisomerase IIalpha genes in breast carcinoma by quantitative real-time polymerase chain reaction using hybridization probes and fluorescence in situ hybridization. Arch. Pathol. Lab. Med. 2005; 129: 39–46.
9. Depowski P.L., Rosenthal S.I., Brien T.P., Stylos S., Johnson R.L., Ross J.S. Topoisomerase IIα expression in breast cancer: correlation with outcome variables. Modern. Pathology. 2000; 10. Usha L., Tabesh B., Morrison L.E., et al. Topoisomerase II alpha gene copy loss has adverse prognostic significance in ERBB2-amplified breast cancer: a retrospective study of paraffin-embedded tumor specimens and medical charts. Journal of Hematology and Oncology. 2008;1:12. doi:10.1186/1756-8722-1-12.13: 542–47.
11. Varga Z., Moelans C.B., Zuerrer-Hardi U., et al. Topoisomerase 2A gene amplification in breast cancer. Critical evaluation of different FISH probes. Breast Cancer Res. Treat. 2012: 133(3): 929-35. doi: 10.1007/s10549-011-1873-8.
12. Бриллиант А.А., Сазонов С.В. Изменение рецепторного статуса в группах пролиферативной активности карцином молочной железы. Вестник Уральской медицинской академической науки 2013, 1 (43): 61-63.
13. Bouchalova K., Cizkova M., Cwiertka K., et al. Triple negative breast cancer current status and prospective targeted treatment based on HER1 (EGFR), TOP2A and C-MYC gene assessment. Biomed Pap. Med. Fac. Univ. Palacky. Olomouc. Czech Repub. 2009, 153(1):13–18
14. Hicks D.G., Yoder B.J., Pettay J., et al. The incidence of topoisomerase II-alpha genomic alterations in adenocarcinoma of the breast and their relationship to human epidermal growth factor receptor-2 gene amplification: a fluorescence in situ hybridization study. Hum. Pathol. 2005; 36: 348–56. doi: 10.1016/j.humpath.2005.01.016.
15. Арутюнян Е.В., Бриллиант А.А., Новикова Е.А., Сазонов С.В. Некоторые закономерности экспрессии иммуногистохимических маркеров на клетках карциномы молочной железы. Уральский медицинский журнал 2014, 2(116). 5-8.
16. Konyshev K., Kazantseva N., Sazonov S. Change of HER-2/neu protein expression level and HER-2 status in local metastases of breast cancer with its equivocal (2+). European Journal of Patology (Virchows Archiv), 2017: 471 (1), S. 295-296.
Авторы
Быстрова Екатерина Владимировна
Институт медицинских клеточных технологий
Научный сотрудник патолого-анатомического отделения
Российская Федерация, 620026, Екатеринбург, ул. Карла Маркса, д. 22 а
imct@celltechnologies.ru
Сазонов Сергей Владимирович
Институт медицинских клеточных технологий
Профессор, д.м.н., заведующий патолого-анатомическим отделением
Российская Федерация, 620026, Екатеринбург, ул. Карла Маркса, д. 22 а
prof-ssazonov@yandex.ru
Леонтьев Сергей Леопольдович
Институт медицинских клеточных технологий
Профессор, д.м.н., главный врач
Российская Федерация, 620026, Екатеринбург, ул. Карла Маркса, д. 22 а
imct@celltechnologies.ru
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial» («Атрибуция — Некоммерческое использование») 4.0 Всемирная.