Возрастные особенности хромосомных и генных мутаций при острых миелоидных лейкозах взрослых
УДК: 616-006.446.8
DOI: 10.22138/2500-0918-2019-16-4-422-431
А.В. Виноградов, А.В. Резайкин, С.В. Сазонов, А.Г. Сергеев
ГБУЗ СО «Свердловская областная клиническая больница № 1», г. Екатеринбург, Российская Федерация;
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет, г. Екатеринбург, Российская Федерация;
ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий», г. Екатеринбург, Российская Федерация
Резюме. Цель исследования — определить возрастные особенности хромосомных и генных мутаций при острых миелоидных лейкозах взрослых.Материалы и методы исследования. Исследовали пробы костного мозга и периферической крови 145 больных ОМЛ, в т.ч. 36 — в возрасте от 15 до 45, 55 — от 45 до 60, 54 — старше 60 лет, проходивших лечение в Свердловском областном онкогематологическом центре в период с 2009 по 2019 г. В исследуемой группе с морфологическим вариантом ОМЛ М0 наблюдалось 6 пациентов (4,1%), М1 — 10 (6,9%), М2 – 63 (43,5%), М3 — 13 (9,0%), М4 — 35 (24,1%), М4эо — 3 (2,1%), М5 — 4 (2,8%), М6 — 6 (4,1%), М7 — 1 (0,7%), острый миелофиброз — 1 (0,7%), острый гибридный лейкоз (миело/лимфо) — 1 (0,7%), бластная плазмацитоидная дендритоклеточная опухоль — 2 (1,4%).Детекцию мутаций в генах FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TP53 и WT1 проводили методом прямого автоматического секвенирования Сопоставление сегментов, выравнивание и сравнение последовательностей нуклеотидов и аминокислот проводили с использованием программного продукта MEGA, v. 5.0.Результаты исследования. Установлено, что средняя частота мутаций в кодирующих последовательностях экзона 12 гена NPM1 и экзонов 5-9 гена ТР53 имела при ОМЛ статистически достоверные возрастные отличия. Это обусловливало статистически значимое 4,5-кратное уменьшение доли больных ОМЛ с благоприятным генетическим прогнозом в возрастной группе 60 лет и старше (до 3,7%). Это существенно ограничивало эффективность использования традиционных схем полихимиотерапии для достижения стойкой продолжительной ремиссии. При этом отмечалось статистически значимое 4,5-кратное увеличение доли больных ОМЛ с неуточненным генетическим прогнозом в возрастной группе старше 45 лет. Последнее может указывать на значимую роль механизмов онкогенеза, детекция дефектов в которых традиционными цитогенетическим, ПЦР и методами прямого секвенирования затруднена.
Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, хромосомная аберрация, генная мутация, ген FLT3, ген KIT, ген NPM1, ген NRAS, ген TP53, ген WT1
Дата поступления 16.12.2019 г.
Образец цитирования: Виноградов А.В., Резайкин А.В., Сазонов С.В., Сергеев А.Г. Возрастные особенности хромосомных и генных мутаций при острых миелоидных лейкозах взрослых. Вестник уральской медицинской академической науки. 2019, Том 16, №4, с. 422–431, DOI: 10.22138/2500-0918-2019-16-4-422-431
ЛИТЕРАТУРА
1. Bullinger L., Döhner K., Döhner H. Genomics of Acute Myeloid Leukemia Diagnosis and Pathways. J Clin Oncol. 2017; 35(9):934-46.
2. Desai P., Mencia-Trinchant N., Savenkov O. et al. Somatic mutations precede acute myeloid leukemia years before diagnosis. Nat Med. 2018; 24(7):1015-23.
3. Metzeler K.H., Herold T., Rothenberg-Thurle M. et al. Spectrum and prognostic relevance of driver gene mutations in acute myeloid leukemia. Blood. 2016. Vol. 128 (5). pp. 686-698.
4. Taylor J., Xiao W., Abdel-Wahab O. Diagnosis and classification of hematologic malignancies on the basis of genetics. Blood. 2017. Vol. 130 (4). pp. 410-423.
5. Zink F., Stacey S.N., Norddahl G.L. et al., Clonal hematopoiesis, with and without candidate driver mutations, is common in the elderly. Blood 2017; 130: 742-52.
6. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Сазонов С.В., Сергеев А.Г. Клинико-патогенетическая характеристика мутаций генов DNMT3A, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TP53 и WT1 у больных остыми миелоидными лейкозами в возрастной группе 15-45 лет. Гены и клетки 2018; 14(3): 72-77.
7. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127: 2391-405.
8. Döhner H., Estey E.H., Grimwade D. et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017. Vol. 129 (4). pp. 424-447.
9. Vardiman J.V., Thiele J., Arber D.A. et al. The 2008 revision of the WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009. Vol. 114 (5). pp. 937-952.
10. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Салахов Д.Р. и соавт. Сравнительный анализ результатов типирования молекулярных повреждений гена NPM1 при острых миелоидных лейкозах с использованием прямого автоматического секвенирования и иммуногистохимического метода // Вестник Уральской медицинской академической науки. — 2013. – №4. – С. 124-127.
11. Walter R.B., Othus M., Burnett A.K. et al. Significance of FAB subclassification of «acute myeloid leukemia, NOS» in the 2008 WHO classification: analysis of 5848 newly diagnosed patients. Blood. 2013. Vol. 121 (13). pp. 2424-2431.
12. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Изотов Д.В., Сергеев А.Г. Применение технологии прямого автоматического секвенирования для детекции мутаций генов ASXL1, DNMT3A, FLT3, KIT, NRAS, TP53 и WT1 при острых миелоидных лейкозах с неуточненым кариотипом // Вестник Уральской медицинской академической науки. — 2016. – №4. – С. 89-101.
13. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Салахов Д.Р. и соавт. Детекция мутаций генов DNMT3A, FLT3, KIT, KRAS, NRAS, NPM1, TP53 и WT1 при острых миелоидных лейкозах с нормальным кариотипом бластных клеток // Вестник Уральской медицинской академической науки. — 2016. – №2. – С. 89-101.
14. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Сергеев А.Г. Детекция мутаций генов FLT3, KIT, NRAS, TP53 и WT1 при острых миелоидных лейкозах с аберрантными кариотипами // Вестник Уральской медицинской академической науки. — 2015. – №1. – С. 77-84.
15. Виноградов А.В. Разработка технологии детекции мутаций генов CDKN2A/ARF, FLT3, KIT, NPM1, NRAS, TET2, TP53, WT1 при острых миелоидных лейкозах // Российский онкологический журнал. – 2013. – №4. – С. 34-35.
16. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Сергеев А.Г. Детекция внутренних тандемных дупликаций и точковых мутаций гена FLT3 при острых миелоидных лейкозах методом прямого автоматического секвенирования // Вестник Уральской медицинской академической науки. – 2013. – №1. – С. 64-66.
17. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Сергеев А.Г. Комплексное исследование мутаций генов TP53, FLT3, KIT, N-RAS, NPM1 и WT1 при острых миелоидных лейкозах с использованием технологии прямого секвенирования // Биомика. – 2012. – Т.3. — №1. – С. 22-243.
18. Виноградов А.В., Резайкин А.В., Сергеев А.Г. Детекция точечных мутаций генов KRAS и NRAS при острых миелоидных лейкозах с использованием технологии прямого автоматического секвенирования // Вестник Башкирского университета. – 2014. – Т.19. — №3. – С. 845-847.
19. Kumar S., Stecher G., Li M. et al. MEGA X: Molecular Evolutionary Genetics Analysis across Computing Platforms. Mol. Biol. Evol. 2018. Vol. 35 (6). pp. 1547-1549.
20. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В. и соавт. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению острых миелоидных лейкозов взрослых // Гематология и трансфузиология. – 2014. – Т.59. – S.2. – C. 2-29.
21. Виноградов А.В. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ «Биомод» № 2017661500, 12.08.2017, выдано Федеральной службой по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.
Авторы
Виноградов Александр Владимирович
ГБУЗ СО «Свердловская областная клиническая больница №1», отделение гематологии
Врач-гематолог, кандидат медицинских наук, главный терапевт Министерства здравоохранения Свердловской области
Российская Федерация, 620014, г. Екатеринбург, ул. Вайнера, д. 34б
a.vinogradov@egov66.ru
Резайкин Алексей Васильевич
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедра медицинской физики
Кандидат медицинских наук, доцент
Российская Федерация, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3
alexrez@usma.ru
Сазонов Сергей Владимирович
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой
Российская Федерация, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3
sazonov@usma.ru
Сергеев Александр Григорьевич
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой
Российская Федерация, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3
sergeev@usma.ru