РОЛЬ МАКРОФАГОВ В РЕГЕНЕРАЦИИ КОСТНОЙ ТКАНИ: МЕХАНИЗМЫ, ОСОБЕННОСТИ ОСТЕОИММУННОГО ОТВЕТА НА МЕТАЛЛОКОНСТРУКЦИИ И ПЕРСПЕКТИВЫ БИОИНЖЕНЕРИИ

УДК 576.5 + 612.017 + 611.018.4 + 616.71
DOI: 10.22138/2500-0918-2026-23-2-289-305

А.А. Марков¹, Г.С. Соловьев¹, В.А. Черешнев²

¹ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России,
г. Тюмень, Российская Федерация
²ФГБУН «Институт иммунологии и физиологии» Уральского отделения РАН,
г. Екатеринбург, Российская Федерация

Резюме. В обзоре систематизированы современные данные о клеточно-молекулярных механизмах участия макрофагов в регенерации костной ткани. Рассмотрены особенности макрофагального ответа при имплантации металлоконструкций и оценен трансляционный потенциал иммуномодулирующих биоматериалов для оптимизации исходов остеосинтеза. Показано, что макрофаги являются центральными клеточными интеграторами остеоиммунного микроокружения, координируя воспалительную, ангиогенную и остеогенную фазы репарации. Эффективная активация остеорегенерации в ответ на травму (механическое повреждение), требует создания строго упорядоченной во времени межклеточной коммуникации макрофагов с нейтрофилами, Treg-лимфоцитами и мезенхимальными стромальными клетками. Инициация реакции на инородное тело при имплантации металлоконструкций смещает баланс в сторону персистирующего воспаления и RANKL-опосредованного остеокластогенеза. Разработка остеоиммуномодулирующих биоматериалов и биоактивных покрытий, программирующих макрофагальный фенотип in situ, открывает принципиально новые возможности в лечении пациентов с костной патологией, прежде всего в травматологии и ортопедии.

Ключевые слова: макрофаги, регенерация костной ткани, остеоиммунология, реакция на инородное тело, металлоконструкции, биоматериалы, остеосинтез, поляризация макрофагов

Конфликт интересов отсутствует
Контактная информация автора, ответственного за переписку:
Марков Александр Анатольевич
alexdoktor@inbox.ru
Дата поступления: 20 мая 2026 г.

Образец цитирования: Марков А.А., Соловьев Г.С., Черешнев В.А. Роль макрофагов в регенерации костной ткани: механизмы, особенности остеоиммунного ответа на металлоконструкции и перспективы биоинженерии [Электронный ресурс] Вестник уральской медицинской академической науки. 2026, Том 23, № 2, с. 289 – 305, DOI: 10.22138/2500-0918-2026-23-2-289-305

ЛИТЕРАТУРА
1. Einhorn TA, Gerstenfeld LC. Fracture healing: mechanisms and interventions. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(1):45-54. DOI: 10.1038/nrrheum.2014.164
2. Claes L, Recknagel S, Ignatius A. Fracture healing under healthy and inflammatory conditions. Nat Rev Rheumatol. 2012;8(3):133-143. DOI: 10.1038/nrrheum.2012.1
3. Zura R, Xiong Z, Einhorn T, et al. Epidemiology of Fracture Nonunion in 18 Million Patients. JAMA Surg. 2016;151(11):e162775. DOI: 10.1001/jamasurg.2016.2775
4. Takayanagi H. Osteoimmunology: shared mechanisms and crosstalk between the immune and bone systems. Nat Rev Immunol. 2007;7(4):292-304. DOI: 10.1038/nri2062
5. Sica A, Mantovani A. Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas. J Clin Invest. 2012;122(3):787-795. DOI: 10.1172/JCI59643
6. O'Neill LA, Ginhoux F, Pearce EJ. Macrophage polarization and metabolism in health and disease. J Clin Invest. 2024;134(1):e175460. DOI: 10.1172/JCI175460
7. Anderson JM, Rodriguez A, Chang DT. Foreign body reaction to biomaterials. Semin Immunol. 2008;20(2):86-100. DOI: 10.1016/j.smim.2007.11.004
8. Eslami-Kaliji F, Hedayat Nia N, Lakey JRT, Smink AM, Mohammadi M. Mechanisms of Foreign Body Giant Cell Formation in Response to Implantable Biomaterials. Polymers. 2023;15(5):1313. DOI: 10.3390/polym15051313
9. Morrison SJ, Scadden DT. The bone marrow niche for haematopoietic stem cells. Nature. 2014;505(7483):327-334. DOI: 10.1038/nature12984
10. Okamoto K, Takayanagi H. Osteoimmunology. Cold Spring Harb Perspect Med. 2011;1(1):a003129. DOI: 10.1101/cshperspect.a003129
11. Sato K, Suematsu A, Okamoto K, et al. Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction. J Exp Med. 2006;203(12):2673-2682. DOI: 10.1084/jem.20061775
12. Zaiss MM, Axmann R, Zwerina J, et al. Treg cells suppress osteoclast formation: a new link between the immune system and bone. Arthritis Rheum. 2007;56(12):4104-4112. DOI: 10.1002/art.23138
13. Batoon L, Millard SM, Wullschleger ME, et al. Osteal macrophages: a distinct population of resident macrophages that regulate bone formation. J Leukoc Biol. 2017;102(4):595-606. DOI: 10.1189/jlb.1MR0517-213R
14. Зурочка А.В., Хайдуков С.В., Кудрявцев И.В., Черешнев В.А. Проточная цитометрия в медицине и биологии. Екатеринбург: УрО РАН; 2013. 552 с. ISBN: 978-5-7691-2388-6
15. Мироманов А.М., Гусев К.А., Старосельников А.Н. и др. Современные генетические и иммунологические аспекты патогенеза нарушения консолидации переломов (обзор литературы). Acta Biomedica Scientifica. 2022;7(2):49-64. DOI: 10.29413/ABS.2022-7.2.6
16. Мамонова И.А., Бабушкина И.В., Ульянов В.Ю. и др. Оценка системного иммунного ответа у больных с воспалительными осложнениями протезирования крупных суставов. Клиническая лабораторная диагностика. 2022;67(10):575-580. DOI: 10.51620/0869-2084-2022-67-10-575-580
17. Ginhoux F, Jung S. Monocytes and macrophages: developmental pathways and tissue homeostasis. Nat Rev Immunol. 2014;14(6):392-404. DOI: 10.1038/nri3671
18. Mass E, Ballesteros I, Fogg DK, et al. Specification of tissue-resident macrophages during organogenesis. Science. 2016;353(6304):aaf4238. DOI: 10.1126/science.aaf4238
19. Guilliams M, Thierry GR, Bonnardel J, Bajenoff M. Establishment and Maintenance of the Macrophage Niche. Immunity. 2020;52(3):434-451. DOI: 10.1016/j.immuni.2020.02.015
20. Chang MK, Raggatt LJ, Alexander KA, et al. Osteal tissue macrophages are intercalated throughout human and mouse bone lining tissues and regulate osteoblast function in vitro and in vivo. J Immunol. 2008;181(2):1232-1244. DOI: 10.4049/jimmunol.181.2.1232
21. Batoon L, Koh AJ, Millard SM, et al. Induction of osteoblast apoptosis stimulates macrophage efferocytosis and paradoxical bone formation. Bone Research. 2024;12:43. DOI: 10.1038/s41413-024-00341-9
22. Bozec A, Zaiss MM. T Regulatory Cells in Bone Remodeling. Curr Osteoporos Rep. 2017;15(3):121-125. DOI: 10.1007/s11914-017-0356-1
23. Ley K, Hoffman HM, Kubes P, et al. Neutrophils: New insights and open questions. Sci Immunol. 2018;3(30):eaat4579. DOI: 10.1126/sciimmunol.aat4579
24. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004;303(5664):1532-1535. DOI: 10.1126/science.1092385
25. Wong SL, Demers M, Martinod K, et al. Diabetes primes neutrophils to undergo NETosis, which impairs wound healing. Nat Med. 2015;21(7):815-819. DOI: 10.1038/nm.3887
26. Zhao X, et al. Diet-induced obesity enhances NETosis and delays fracture healing. Bone. 2024;180:117001. DOI: 10.1016/j.bone.2023.117001
27. Boada-Romero E, Martinez J, Hagmac L, et al. The clearance of dead cells by efferocytosis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020;21(7):398-414. DOI: 10.1038/s41580-020-0232-1
28. Doran AC, Yurdagul A Jr, Tabas I. Efferocytosis in health and disease. Nat Rev Immunol. 2020;20(4):254-267. DOI: 10.1038/s41577-019-0240-6
29. Wu T, Wang L, Jian C, Zhang Z, Zeng R, Mi B, Liu G, Zhang Y, Shi C. A distinct «repair» role of regulatory T cells in fracture healing. Frontiers of Medicine. 2024;18(3):516-537. DOI: 10.1007/s11684-023-1024-8
30. Li J, et al. Biphasic calcium phosphate recruits Tregs to promote bone regeneration. Acta Biomaterialia. 2024;176:432-444. DOI: 10.1016/j.actbio.2024.01.001
31. Arpaia N, Green JA, Moltedo B, et al. A distinct function of regulatory T cells in tissue protection. Cell. 2015;162(5):1078-1089. DOI: 10.1016/j.cell.2015.08.021
32. Ziegler-Heitbrock L, Ancuta P, Crowe S, et al. Nomenclature of monocytes and macrophages in blood and tissue. Blood. 2010;116(16):e74-e80. DOI: 10.1182/blood-2010-02-258558
33. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature. 2003;423(6937):337-342. DOI: 10.1038/nature01658
34. Mantovani A, Sica A, Sozzani S, et al. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization. Trends Immunol. 2004;25(12):677-686. DOI: 10.1016/j.it.2004.09.015
35. Gordon S, Martinez FO. Alternative activation of macrophages: mechanism and functions. Immunity. 2010;32(5):593-604. DOI: 10.1016/j.immuni.2010.05.007
36. Murray PJ, Allen JE, Biswas SK, et al. Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines. Immunity. 2014;41(1):14-20. DOI: 10.1016/j.immuni.2014.06.008
37. Xue J, Schmidt SV, Sander J, et al. Transcriptome-Based Network Analysis Reveals a Spectrum Model of Human Macrophage Activation. Immunity. 2014;40(2):274-288. DOI: 10.1016/j.immuni.2014.01.006
38. Bleriot C, Chakarov S, Ginhoux F. Determinants of Resident Tissue Macrophage Identity and Function. Immunity. 2020;52(6):957-970. DOI: 10.1016/j.immuni.2020.05.014
39. Keum BR, Kim HJ, Lee J, et al. Heterogeneous osteoimmune profiles via single-cell transcriptomics in osteoporotic patients who fail bisphosphonate treatment. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024;121(8):e2316871121. DOI: 10.1073/pnas.2316871121
40. Kelly B, O'Neill LA. Metabolic reprogramming in macrophages and dendritic cells in innate immunity. Cell Res. 2015;25(7):771-784. DOI: 10.1038/cr.2015.68
41. Tannahill GM, Curtis AM, Teng J, et al. Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1β through HIF-1α. Nature. 2013;496(7444):238-242. DOI: 10.1038/nature11986
42. Mills EL, Kelly B, Logan A, et al. Succinate Dehydrogenase Supports Metabolic Repurposing of Mitochondria to Drive Inflammatory Macrophages. Cell. 2016;167(2):457-470. DOI: 10.1016/j.cell.2016.08.064
43. Raggatt LJ, Wullschleger ME, Alexander KA, et al. Fracture healing via periosteal callus formation requires macrophages for both initiation and progression. Am J Pathol. 2014;184(12):3192-3204. DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.08.017
44. Ramasamy SK, Kusumbe AP, Wang L, Adams RH. Endothelial Notch activity promotes angiogenesis and osteogenesis in bone. Nature. 2014;507(7492):376-380. DOI: 10.1038/nature13146
45. Cosin-Roger J, Ortiz-Masia D, Calatayud S, et al. The activation of Wnt signaling by a STAT6-dependent macrophage phenotype promotes mucosal repair in murine IBD. Mucosal Immunol. 2016;9(4):986-998. DOI: 10.1038/mi.2015.123
46. Lacey DL, Timms E, Tan HL, et al. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell. 1998;93(2):165-176. DOI: 10.1016/S0092-8674(00)81569-X
47. Mbalaviele G, Novack DV, Schett G, Teitelbaum SL. Inflammatory osteolysis: a conspiracy against bone. J Clin Invest. 2017;127(6):2030-2039. DOI: 10.1172/JCI93356
48. Vasandan AB, et al. Human mesenchymal stem cells program macrophage plasticity by altering their metabolic status via a PGE2-dependent mechanism. Sci Rep. 2016;6:38308. DOI: 10.1038/srep38308
49. Sarsenova M, Kim Y, Raziyeva K, et al. Recent advances to enhance the immunomodulatory potential of mesenchymal stem cells. Front Immunol. 2022;13:1010399. DOI: 10.3389/fimmu.2022.1010399
50. Schlundt C, El Khassawna T, Serra A, et al. Macrophages in bone fracture healing: Their essential role in endochondral ossification. Bone. 2018;106:78-89. DOI: 10.1016/j.bone.2015.10.019
51. Kusumbe AP, Ramasamy SK, Adams RH. Coupling of angiogenesis and osteogenesis by a specific vessel subtype in bone. Nature. 2014;507(7492):323-328. DOI: 10.1038/nature13145
52. Udagawa N, Takahashi N, Jimi E, et al. Osteoblasts/stromal cells stimulate osteoclast activation through expression of osteoclast differentiation factor/RANKL but not macrophage colony-stimulating factor. Bone. 1999;25(5):517-523. DOI: 10.1016/s8756-3282(99)00210-0
53. Hu WJ, Eaton JW, Ugarova TP, Tang L. Molecular basis of biomaterial-mediated foreign body reactions. Blood. 2001;98(4):1231-1238. DOI: 10.1182/blood.v98.4.1231
54. MacLauchlan S, Skokos EA, Meznarich N, et al. Macrophage fusion, giant cell formation, and the foreign body response require matrix metalloproteinase 9. J Leukoc Biol. 2009;85(4):617-626. DOI: 10.1189/jlb.1008588
55. Martinon F, Mayor A, Tschopp J. The inflammasomes: guardians of the body. Annu Rev Immunol. 2009;27:229-265. DOI: 10.1146/annurev.immunol.021908.132715
56. Gudima A, Hesselbarth D, Li G, Riabov V, Michel J, Liu Q, et al. Titanium induces proinflammatory and tissue-destructive responses in primary human macrophages. Journal of Leukocyte Biology. 2024;116(4):706-725. DOI: 10.1093/jleuko/qiae072
57. Goodman SB, Pajarinen J, Yao Z, Lin T. Inflammation and Bone Repair: From Particle Disease to Tissue Regeneration. Front Bioeng Biotechnol. 2019;7:230. DOI: 10.3389/fbioe.2019.00230
58. Lou M, et al. Systemic macrophage trafficking in wear particle-induced periprosthetic osteolysis. Nature Communications. 2024;15:102. DOI: 10.1038/s41467-024-55102-x
59. Chen Z, Klein T, Murray RZ, et al. Osteoimmunomodulation for the development of advanced bone biomaterials. Mater Today. 2016;19(6):304-321. DOI: 10.1016/j.mattod.2015.11.004
60. Zhang R, Tan SF, Wang Y, Wu J, Zhang C. From macrophage polarization to clinical translation: immunomodulatory hydrogels for infection-associated bone regeneration. Front Cell Dev Biol. 2025;13:1684357. DOI: 10.3389/fcell.2025.1684357

Авторы
Марков Александр Анатольевич
ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России
Кандидат медицинских наук, директор университетского научно-исследовательского института медицинских биотехнологий и биомедицины.
625023, г. Тюмень, ул. Одесская, д. 54
alexdoktor@inbox.ru
https://orcid.org/0000-0001-7471-4792

Соловьев Георгий Сергеевич
Доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры гистологии с эмбриологией имени П.В. Дунаева Тюменского государственного медицинского университета
solovyev@tyumsmu.ru
https://orcid.org/0000-0003-4553-0569

Черешнев Валерий Александрович
Доктор медицинских наук, академик РАН, научный руководитель ФГБУН «Институт иммунологии и физиологии» Уральского отделения РАН, г. Екатеринбург
v.chereshnev@mail.ru
https://orcid.org/0000-0003-4329-147X