Разработка и оптимизация вакцин на основе аутологичных дендритных клеток (ДК), активированных раково-тестикулярными антигенами, для лечения больных меланомой кожи

УДК615.37:616.5-006.81-08

Нехаева Т. Л., Балдуева И. А., Новик А. В., Данилова А. Б., 
Воробейчиков Е. В., Вааль А. И., Пипиа Н. П.

ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения РФ, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация

Резюме.

В работе проведена детальная оценка всех этапов получения ДК-вакцин и обоснована целесообразность их использования для лечения больных меланомой кожи. Показаны статистические преимущества выбранных подходов, вызывающих противоречия у различных групп исследователей. В результате проведенной работы снижена себестоимость получения ДК-вакцин в 5 раз за счет оптимизированного использования ростовых факторов GM-CSF и IL-4 как импортного, так и отечественного производства; адаптированы, оптимизированы и внедрены в клинико-лабораторную практику для проведения специфического иммунологического мониторинга ELISpot-анализ и клеточный ИФА. Представлены результаты клинической и иммунологической оценки эффективности и безопасности двух видов лечебных ДК-вакцин (ФДК-вакцина на основе незрелых костномозговых ДК с фотодинамической терапией и ДКВ-вакцина на основе зрелых периферических ДК) и адъювантного режима ДКВ у 42 больных меланомой кожи (218 циклов вакцинотерапии). Использование стандартизированных аутологичных ДК показало безопасность и клиническую эффективность в двух изученных режимах терапии.

Ключевые слова:

меланома кожи, иммунотерапия, дендритные клетки, вакцина, оптимизация

ЛИТЕРАТУРА
1. Балдуева И.А. Разработка, обоснование и оценка современной биотерапии у больных с солидными опухолями: диссертация на соискание ученой степени д-ра мед.наук: СПб., 2008. — 275 с.
2. Барышников А.Ю., Никитин К.Д., Никифорова А.Н., Рубцова М.В. Сравнительное исследование иммуногенности противоопухолевых вакцин на основе дендритных клеток и дендритомinvitro //Аллергология и иммунология. — 2009. — Т. 10, №3. — С. 361—363.
3. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2009. — Т. 20. № 3 (77), прил. 1. — С. 153 —156.
4. Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Меланома кожи: стадирование, диагностика и лечение // Русский медицинский журнал. — 2003. —№ 11 (11). — С. 658—665.
5. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Славина Е.Г.исоавт.Фенотип иммунокомпетентных клеток и его значение в противоопухолевом иммунном ответе // Вестник РАМН. 2011. № 12. С. 20—25.
6. Михайлова И.Н., Петенко Н.Н., Демидов Л.В. Вакцинотерапия меланомы дендритными клетками // Рос.биотер. журн.—2007.—№ 3 (6).—С.8 —18.
7. Boyum A.A one-stage procedure for isolation of granulocytes and lymphocytes from human blood. General sedimentation properties of white blood cells in a 1g gravity // Scand.J.Clin.Lab.Investig— 1968. — Vol. 97. — P. 51—76.
8. Castiello L., Sabatino M., Jin P. et al. Monocyte-derived DC maturation strategies and related pathways: a transcriptional view // Cancer Immunol.Immunother — 2011. — Vol. 60 (4). — P. 457—466.
9. Koido S., Homma S., Takahara A.et al. Immunologic monitoring of cellular responses by dendritic tumor cell fusion vaccines // J. Biomed Biotechnol. —2011. — Vol.77. —P.1130—1141.
10. Korthals M., Safaian N., Kronenwett R. et al. Monocyte derived dendritic cells generated by IFN-alpha acquire mature dendritic and natural killer cell properties as shown by gene expression analysis // J. Transl. Med. —2007. — Vol.25. —P.5—46.
11. Mackiewicz J., Mackiewicz A. Design of clinical trials for therapeutic cancer vaccines development // Eur. J. Pharmacol. — 2009. — Vol. 625. — P. 84—93.
12. Morel P. A., Turner M. S.Designing the optimal vaccine: the importance of cytokines and dendritic cells // Open Vaccine J.— 2010. — Vol.3. — P. 7—17.
13. Murphy J.F. Trends in cancer immunotherapy// Clin Med Insights Oncol.— 2010. — Vol.14. — P. 67—80.
14. Ning J., Morgan D., Pamphilon D. A Rapid Culture Technique Produces Functional Dendritic-Like Cells from Human Acute Myeloid Leukemia Cell Lines // J. Biomed. Biotechnol. — 2011. — Vol. 2011 — P. 9.
15. Ridgway D. The first 1000 dendritic cell vaccines // Cancer Invest. — 2003. — Vol.21(6).—P.873—886.
16. Oliver C., Jamur M.C. Immunocytochemical Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology) // Humana Press / Springer science Business Media, New York, London. — 2010. —413 p.
17. O'Day S., Hodi F.S., McDermott D.F. et al. A phase III, randomized, double-blind, multicenter study comparing monotherapy with ipilimumab or gp100 peptide vaccine and the combination in patients with previously treated, unresectable stage III or IV melanoma.//J ClinOncol.—2010.—V. 28.—I.18s.—abstr 4.
1. Toh H.C., Wang W.W., Chia W.K. et al. Clinical Benefit of Allogeneic Melanoma Cell Lysate-Pulsed Autologous Dendritic Cell Vaccine in MAGE-Positive Colorectal Cancer Patients // Clin Cancer Res.. —2009. —Vol.15(24). —P.7726—7736.
18. Tuyaerts S. Dendritic cell therapy for oncology roundtable conference // J. Immune Based Ther. andVacc. —Vol. 9(1). — P. 1476—1500.
19. Palucka K., Ueno H., Roberts L. et al. Dendritic cells: are they clinically relevant? // Cancer J. — 2010. — Vol. 16(4). — P. 318—324.

Авторская справка
Нехаева Татьяна Леонидовна
petrovcenter.celltech@gmail.com,
научный сотрудник отдела онкоиммунологии
Балдуева Ирина Александровна
д. м. н., ведущий научный сотрудник, руководитель отдела онкоиммунологии
Новик Алексей Викторович
к. м. н., старший научный сотрудник отдела онкоиммунологии
Данилова Анна Борисовна
к. б. н., старший научный сотрудник отдела онкоиммунологии
Воробейчиков Евгений Владимирович
к. м. н., старший научный сотрудник отдела онкоиммунологии
Вааль Андрей Иванович
научный сотрудник отдела онкоиммунологии
Пипиа Нино Петровна
аспирант отдела онкоиммунологии
Федеральное государственное бюджетное учреждение «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
197758, Российская Федерация, г. Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, д. 68