ПОЛНОСВЯЗНАЯ СВЕРТОЧНАЯ КОРРЕЛЯЦИОННАЯ НЕЙРОННАЯ СЕТЬ НА ОСНОВЕ СПЕКТРА ЭНЕРГИЙ МНОЖЕСТВЕННОГО ДОКИНГА: НОВАЯ МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
DOI: 10.22138/2500-0918-2025-22-3-279-293
УДК 575.112: 004.032.26: [615.015.11 + 544.165]: 544.187.2
П.М. Васильев, А.В. Голубева, М.А. Перфильев, А.Н. Кочетков
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Волгоград, Российская Федерация
Резюме. Цель исследования. Разработка новой архитектуры полносвязной сверточной нейронной сети на основе корреляционной свертки спектров энергий множественного докинга для поиска in silico биологически активных соединений. Материалы. Верифицированные данные по структуре и антимикробной активности в отношении S. aureus 254 известных соединений, структурно сходных с изучаемым скаффолдом хиназолинона; валидированная 3D-модель пептиддеформилазы S. aureus. Методы. Новый разработанный алгоритм построения полносвязной сверточной корреляционной нейронной сети на основе спектров энергий множественного докинга. В программе MSite проведено построение на 3D-модели пептиддеформилазы пространств для множественного докинга. В программе AutoDock Vina выполнен ансамблевый множественный докинг известных S. aureus антимикробных соединений в пептиддеформилазу, сформированы спектры энергий их множественного докинга. С помощью программы FCCorNet на полученных данных построена полносвязная сверточная корреляционная нейронная сеть и вычислены значения энергий этой нейросети. В программе AutoDock Vina выполнен ансамблевый простой докинг известных S. aureus антимикробных соединений в специфический сайт связывания пептиддеформилазы. Методами однофакторного дисперсионного, дискриминантного, кластерного и ROC анализов исследованы зависимости выраженной антимикробной активности химических соединений от энергий полносвязной нейронной сети и от энергий простого докинга в сайт связывания пептиддеформилазы S. aureus. Результаты. Разработан алгоритм построения по спектрам энергий множественного докинга полносвязной сверточной корреляционной нейронной сети. На валидной 3D модели пептиддеформилазы S. aureus построены 27 пространств для множественного докинга. Выполнен ансамблевый множественный докинг 254 известных S. aureus антимикробных соединений в 27 пространств пептиддеформилазы. Выполнено построение полносвязной сверточной корреляционной нейронной сети, отражающей зависимость выраженной антимикробной активности химических соединений от энергии этой сети. С использованием четырех методов многомерного статистического анализа проведено исследование построенной для пептиддеформилазы нейронной сети и осуществлено тестирование ее точности в сравнении с результатами использования простого докинга. Показана очень высокая статистическая достоверность p=5,37·10-¹⁴ использования разработанной методологии для оценки аффинности лигандов к биомишени. По всем показателям точность поиска активных соединений с использованием энергии полносвязной сверточной корреляционной нейронной сети на основе множественного докинга превосходит точность модели, построенной на основе энергии простого докинга в специфический сайт связывания. Выводы. Разработан новый метод искусственного интеллекта для поиска in silico биологически активных веществ на основе полносвязной сверточной корреляционной нейронной сети и спектров энергий множественного докинга.
Ключевые слова: искусственный интеллект, биологически активные соединения, полносвязная сверточная нейронная сеть, спектр энергий множественного докинга, корреляционная свертка
Конфликт интересов отсутствует.
Контактная информация автора, ответственного за переписку:
Васильев Павел Михайлович
pvassiliev@mail.ru
Дата поступления: 28.04.2025
Образец цитирования:
Васильев П.М., Голубева А.В., Перфильев М.А., Кочетков А.Н. Полносвязная сверточная корреляционная нейронная сеть на основе спектра энергий множественного докинга: новый метод искусственного интеллекта в поиске биологически активных веществ. [Электронный ресурс] Вестник уральской медицинской академической науки. 2025, Том 22, № 3, с. 279–293, DOI: 10.22138/2500-0918-2025-22-3-279-293
Благодарности. Работа выполнена в рамках государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации № 23022400009-9 «Разработка методологии компьютерного поиска мультитаргетных фармакологически активных соединений на основе множественного докинга и технологии сверточных нейронных сетей различной архитектуры».
ЛИТЕРАТУРА
1. Sarkar C., Das B., Rawat V.S., Wahlang J.B., Nongpiur A., Tiewsoh I., Lyngdoh N.M., Das D., Bidarolli M., Sony H.T. Artificial Intelligence and Machine Learning Technology Driven Modern Drug Discovery and Development. International Journal Molecular Sciences. 2023; 24(3): 2026. DOI: 10.3390/ijms24032026.
2. Leijnen S., Van Veen F. The Neural Network Zoo. Proceedings. 2020; 47(4): 9. DOI: 10.3390/proceedings2020047009,
3. Васильев П.М., Кочетков А.Н., Спасов А.А., Перфильев М.А. Спектр энергий множественного докинга как многомерная метрика аффинности химических соединений к фармакологически релевантным биомишеням. Волгоградский научно-медицинский журнал. 2021; 3: 57-61. https://www.volgmed.ru/uploads/journals/articles/1636976502-bulletin-2021-3-4019.pdf.
4. Sangshetti J.N., Kalam Khan F.A., Shinde D.B. Peptide deformylase: a new target in antibacterial, antimalarial and anticancer drug discovery. Current Medicinal Chemistry. 2015; 22(2): 214-236. DOI: 10.2174/0929867321666140826115734.
5. Fieulaine S., de Sousa R.A., Maigre L., Hamiche K., Alimi M., Bolla J.-M., Taleb A., Denis A., Pages J.-M., Artaud I., Meinnel T., Giglione C. A unique peptide deformylase platform to rationally design and challenge novel active compounds. Scientific Reports. 2016; 6(1): 35429. DOI: 10.1038/srep35429.
6. Lee S.J., Lee S.-J., Lee S.K., Yoon H.-J., Lee H.H., Kim K.K., Lee B.J., Lee B.I., Suh S.W. Structures of Staphylococcus aureus peptide deformylase in complex with two classes of new inhibitors. Acta Crystallographica Section D — Structural Biology. 2012; 68(7): 784-793. DOI: 10.1107/S0907444912011912.
7. Che X., Hu J., Wang L., Zhu Z., Xu Q., Lv J., Fu Z., Sun Y., Sun J., Lin G., Lu R., Yao Z. Expression, purification, and activity assay of peptide deformylase from Escherichia coli and Staphylococcus aureus. Molecular and Cellular Biochemistry. 2011; 357(1-2): 47-54. DOI: 10.1007/s11010-011-0874-6.
8. Peyrusson F., Butler D., Tulkens P.M., Van Bambeke F. Cellular pharmacokinetics and intracellular activity of the novel peptide deformylase inhibitor GSK1322322 against Staphylococcus aureus laboratory and clinical strains with various resistance phenotypes: studies with human THP-1 monocytes and J774 murine macrophages. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2015; 59(9): 5747-5760. DOI: 10.1128/AAC.00827-15.
9. Csizmadia F. JChem: Java applets and modules supporting chemical database handling from web browsers. Journal of Chemical Information and Modeling. 2000; 40(2):323-324. DOI: 10.1021/ci9902696.
10. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods VI: more modifications to the NDDO approximations and re-optimization of parameters. Journal of Molecular Modeling. 2013; 19(1): 1-32. DOI: 10.1007/s00894-012-1667-x.
11. Laskowski R.A., Swindells M.B. LigPlot+: multiple ligand-protein interaction diagrams for drug discovery. Journal of Chemical Information and Modeling. 2011; 51(10): 2778-2786. DOI: 10.1021/ci200227u.
12. Dallakyan S., Olson A.J. Small-molecule library screening by docking with PyRx. Methods in Molecular Biology. 2015; 1263: 243-250. DOI: 10.1007/978-1-4939-2269-7_19.
13. Trott O., Olson A.J. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization and multithreading. Journal of Computational Chemistry. 2010; 31(2): 455-461. DOI: 10.1002/jcc.21334.
14. Hilbe J.M. Statistica 7: an overview. The American Statistician. 2007; 61(1): 91-94. DOI: 10.1198/000313007X172998.
15. Hanley J.A., McNeil B.J. The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve. Radiology. 1982; 143(1): 29-36. DOI: 10.1148/radiology.143.1.7063747.
16. Hebb D.O. Organisation of Behavior. New York: John Wiley & Sons; 1949.
17. Hopfield J.J. Neural networks and physical systems with emergent collective computational abilities. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 1982; 79(8): 2554-2558. DOI: 10.1073%2Fpnas.79.8.2554.
18. Глотов Н.В., Животовский Л.А., Хованов Н.В., Хромов-Борисов Н.Н. Биометрия. Л.: Изд-во Ленингр. ун-та; 1982.
19. Vasil’ev P.M., Kochetkov A.N., Yanalieva L.R., Vorfolomeeva V.V., Babkova V.A., Butov G.M., Burmistrov V.V., Popov O.A. Hierarchical Assessment of the Structural Similarity of Pharmacologically Active Compounds. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2021; 54(10): 1019-1023. DOI: 10.1007/s11094-021-02314-2.
20. Ким Дж.-О., Мьюллер Ч.У., Клекка У.Р. и др. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ. М.: Финансы и статистика; 1989.
21. Аренс Х., Лёйтер Ю. Многомерный дисперсионный анализ. M.: Финансы и статистика; 1985.
22. Gupta M., Sharma R., Kumar A. Docking techniques in pharmacology: How much promising? Computational Biology and Chemistry. 2018; 76: 210-217. DOI: 10.1016/j.compbiolchem.2018.06.005.
Авторы
Васильев Павел Михайлович
Доктор биологических наук, старший научный сотрудник ВАК (доцент), заведующий лабораторией информационных технологий в фармакологии и компьютерного моделирования лекарств Научного центра инновационных лекарственных средств с опытно-промышленным производством
pvassilev@mail.ru
Голубева Арина Владимировна
Младший научный сотрудник лаборатории информационных технологий в фармакологии и компьютерного моделирования лекарств Научного центра инновационных лекарственных средств с опытно-промышленным производством
arina_arina_golubeva@mail.ru
Перфильев Максим Алексеевич
Младший научный сотрудник лаборатории информационных технологий в фармакологии и компьютерного моделирования лекарств Научного центра инновационных лекарственных средств с опытно-промышленным производством
maxim.firu@yandex.com
Кочетков Андрей Николаевич
Системный администратор лаборатории информационных технологий в фармакологии и компьютерного моделирования лекарств Научного центра инновационных лекарственных средств с опытно-промышленным производством
akocha@mail.ru
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Волгоград, Российская Федерация