Перспективы применения индукторов фактора адаптации к гипоксии в терапии ишемических заболеваний

УДК 615.015:616-001.8

Новиков В. Е., Левченкова О. С.

ГБОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Минздрава РФ, г. Смоленск, Российская Федерация

Резюме.

В обзоре представлен анализ экспериментальных и клинических исследований роли специфического регуляторного белка HIF-1α (гипоксией индуцированный фактор-1альфа) в механизмах адаптации тканей организма к состоянию гипоксии. Обсуждаются перспективы применения различных индукторов HIF-1α (активаторов синтеза, ингибиторов деградации) при ишемии мозга и миокарда с целью повышения резистентности к гипоксии. Таргетное фармакологическое воздействие индукторов HIF-1α открывает новые возможности эффективной фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний, в генезе которых имеют место состояния гипоксии и ишемии.

Ключевые слова:

гипоксией индуцированный фактор (HIF-1α), гипоксия, ишемия, индукторы HIF-1α

ЛИТЕРАТУРА
1. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Фармакологическая коррекция частоты сердечных сокращений при ишемии миокарда // Терапевтический архив. – 2012. – Т.84, №4. – С.68-73.
2. Фонякин А.В., Гераскина Л.А. Актуальные направления вторичной профилактики ишемического инсульта // Нервные болезни. – 2010. – №2. – С. 2-7. 
3. Шабанов П. Д., Зарубина И. В., Новиков В. Е., Цыган В. Н. Метаболические корректоры гипоксии. – СПб., 2010. – 916 с.
4. Дикманов В.В., Новиков В.Е., Марышева В.В., Шабанов П.Д. Антигипоксические свойства производных тиазолоиндола // Обзоры по клин. фармакологии и лек. терапии. – 2011. – Т.9, №3. – С. 60-64.
5. Новиков В.Е., Маркова Е.О., Дьяков М.Ю., Парфенов Э.А. Антигипоксическая активность комплексных соединений на основе аскорбиновой кислоты // Обзоры по клин. фармакологии и лек. терапии. – 2011. – Т.9, №2. – С. 35-41.
6. Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Новикова А.В. Фармакодинамика и клиническое применение препаратов на основе гидроксипиридина // Вестник Смоленской гос. мед. академии. – 2013. – Т.12, №3. – С. 56-66.
7. Левченкова О.С., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Фармакодинамика и клиническое применение антигипоксантов // Обзоры по клин. фармакологии и лек. терапии. – 2012. – Т.10, №3. – С. 3-12.
8. Беленичев И.Ф., Черний В.И., Колесник Ю.М. и др. Рациональнаянейропротекция. – Донецк: Издатель Заславский А.Ю., 2009. – 262 с.
9. Галагудза М.М. Пре- и посткондиционирование как способы защиты миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения: Автореф. дис. … докт. мед.наук. СПб., 2007. – 46 с.
10. Зарубина И.В. Современные представления о патогенезе гипоксии и ее фармакологической коррекции // Обзоры по клин. фармакологии и лек. терапии. – 2011. – Т.9, №3. – С. 31-48.
11. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени для их действия // Эксперим. и клиническая фармакология. – 2013. – Т.76, №5. – С. 37-47.
12. Кирова Ю.И. Влияние гипоксии на динамику содержания HIF-1aльфа в коре головного мозга и формирование адаптации у крыс с различной резистентностью к гипоксии // Пат.физиол. и эксперим. терапия. – 2012. – № 3. – С.51-55.
13. Левина А.А., Макешова А.Б., Мамукова Ю.И. и др. Регуляция гомеостаза кислорода. Фактор, индуцированный гипоксией (HIF) и его значение в гомеостазе кислорода // Педиатрия. – 2009. – Т.87, №4. – С.92-98.
14. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Гипоксией индуцированный фактор как мишень фармакологического воздействия // Обзоры по клин. фар-макологии и лек. терапии. – 2013. – Т.11, №2. – С. 8-16.
15. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф., Румянцев А.Г. Эритропоэз, эритропоэтин, железо. Молекулярные и клинические аспекты. – Москва, «ГЭОТАР-Медиа», 2011. – 299с.
16. Qingdong K., Costa M. Hypoxia-Inducible Factor -1 // Molecular pharmacology. – 2006. – Vol.70, №5. – P.1469-1480.
17. Sendoel A., Kohler I., Fellmann C. et al. HIF-1 antagonizes p53-mediated apoptosis through a secreted neuronal tyrosinase // Nature. – 2010. – Vol.465. – P.577-583.
18. Zagorska A., Dulak J. HIF-1: knowns and unknowns of hypoxia sensing // ActaBiochimicaPolonica. – 2004. – Vol.51, №3. – P.563-585.
19. LoinardС.,Ginouvès A., Vilar J. et al. Inhibition of prolyl hydroxylase domain proteins promotes therapeutic revascularization // Circulation. – 2009. – Vol.7. – P.50-59.
20. Muz B., Larsen H., Madden L. et al. Prolyl hydroxylase domain enzyme 2 is the major player in regulating hypoxic responses in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. – 2012. – Vol.64, №9. – P.2856-2867.
21. Nagle D.G., Zhou Yu-Dong Natural Product-Derived Small Molecule Activators of Hypoxia-Inducible Factor-1 (HIF-1) // Curr. Pharm. Des. –2006. – Vol.12, №21. – P.2673–2688.
22. Shen X., Wan C., Ramaswamy G. et al. Prolyl hydroxylase inhibitors increase neoangiogenesis and callus formation following femur fracture in mice // J. Orthop. Res. – 2009. – Vol.27, №10. – P.1298-305.
23. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы адаптации к гипоксии. Сигнальные механизмы и их роль в системной регуляции // Пат. физиол. и эксперим. терапия. – 2011. – №1. – С.3-19.
24. Semenza G.L. Evaluation of HIF-1 inhibitors as anticancer agents // Drug Discov. Today. – 2007. – 12(19-20). – P.853-859.
25. Портниченко В.И., Носарь В.И., Портниченко А.Г. и др. Фазовые изменения энергетического метаболизма // Фізіол. журн. – 2012. – Т.58, №4. – С.3-20.
26. Myllyharju J., Koivunen P.Hypoxia-inducible factor prolyl 4-hydroxylases: common and specific roles // Biol Chem. –2013. – Vol.394, №4. – P.435–448.
27. Semenza G.L. Regulation of oxygen homeostasis by hypoxia-inducible factor 1// Physiology (Bethesda). – 2009. – Vol.24. – P.97–106.
28. Oommen D., Prise K.M. KNK437, abrogates hypoxia-induced radioresistance by dual targeting of the AKT and HIF-1α survival pathways // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2012. – Vol.421, №3. – P.538-543.
29. Shafighi M., Olariu R., Fathi A.R. et al. Dimethyloxalylglycine stabilizes HIF-1α in cultured human endothelial cells and increases random-pattern skin flap survival in vivo // Plast. Reconstr. Surg. – 2011. – Vol.128, №2. – P.415-422.
30. Mitsuru Takaku, Shuhei Tomita, HirotsuguKurobe et al. Systemic preconditioning by a prolyl hydroxylase inhibitor promotes prevention of skin flap necrosis via HIF-1-induced bone marrow-derived cells // PLOS ONE. – 2012. – Vol.7, №8. – P.1-9.
31. Barnucz E., Veres G., Hegedűs P. et al. Prolyl-hydroxylase inhibition preserves endothelial cell function in a rat model of vascular ischemia reperfusion injury // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2013. – Vol.345, №1. – P.25-31.
32. Tanaka T., Kojima I., Ohse T. et al. Cobalt promotes angiogenesis via hypoxia-inducible factor and protects tubulointerstitium in the remnant kidney model // Laboratory Investigation. – 2005. – Vol.85. – P.1292–1307.
33. Петухова Н.Ф., Новиков В.Е. Синергизм в действии кобазола и гипоксена // Обзоры по клин. фармакологии и лек. терапии. – 2011. – Т.9., №2. – С. 51-54.
34. Соколов А.В., Захарова Е.Т., Костевич В.А. и др. Апо-лактоферрин грудного молока – физиологический миметик гипоксии // Патогенез. – 2011. – Т.9, №3. – С.61-62.
35. Avramovich-Tirosh Y., Bar-Am O., Amit T. et al. Up-regulation of hypoxia-inducible factor (HIF)-1α and HIF-target genes in cortical neurons by the novel multifunctional iron chelator anti-Alzheimer drug, M30 // Curr. Alzheimer Res. – 2010. – Vol. 7, №4. – P. 300-306.
36. Zhang Z., Yan J., Chang Y. et al. Hypoxia Inducible Factor-1 as a target for neurodegenerative diseases // Current Medicinal Chemistry. – 2011. – Vol.18, №28. – P.4335-4343.
37. Walmsley S.R., Chilvers E.R., Thompson A.A. et al. Prolyl hydroxylase 3 (PHD3) is essential for hypoxic regulation of neutrophilic inflammation in humans and mice // J. Clin. Invest. – 2011. – Vol.121, №3. – P.1053-1063.
38. Sen Banerjee S., Thirunavukkarasu M., Tipu Rishi M. et al. HIF-prolyl hydroxylases and cardiovascular diseases // Toxicol. Mech. Methods. – 2012. – Vol.22, №5. – P.347-58.
39. Muinck E.D., Nagy N., Tirziu D., Murakami M. Protection against myocardial ischemia-reperfusion injury by the angiogenicMasterswitch protein PR 39 gene therapy: the roles of HIF1alpha stabilization and FGFR1 signaling // Antioxid. Redox Signal. – 2007. – Vol.9, №4. – P.437-45.
40. Finocchietto P.V., Franco M.C., Holod S. et al. Mitochondrial nitric oxide synthase: a masterpiece of metabolic adaptation, cell growth, transformation, and death // Exp. Biol. Med. – 2009. – Vol. 234. – P. 1020–1028.
41. Muchnik E, Kaplan J. HIF prolyl hydroxylase inhibitors for anemia // Expert Opin. Investig. Drugs. – 2011. – Vol.20, №5. – P.645-656.
42. Ратан Р.Р., Сиддик А., Аминова Д. и др. Моделирование ишемического прекондиционирования. Ингибирование пролилгидроксилазы и индуцируемый гипоксией фактор-1: новые мишени для терапии инсульта // Stroke. – 2005. – №7. – С.87-92.
43. Левченкова О.С., Новиков В.Е., Марышева В.В. Антигипоксическая активность соединения ВМ-606 в разные периоды прекондиционирования // Вестник Смоленской гос. мед. академии. – 2013. – Т.12, №4. – С. 35-38.
44. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Влияние амтизола на резистентность организма к острой гипоксии в поздний период прекондиционирования // Научные ведомости Белгородского гос. университета. Медицина. Фармация. – 2012. – №22 (141), выпуск 20. – С. 127-129.
45. Мисюрин А.В. Молекулярный патогенез миелопролиферативных заболеваний // Клиническая онкогематология. – 2009. – Т.2, №3. – С. 211-219.
46. Серебровская Т. В. Новая стратегия в лечении болезней: гипоксия-индуцируемый фактор // Вестник международной академии наук. – 2006. – №1. – С.29-31.
47. Ogunshola O., Antoniou X. Contribution of hypoxia to Alzheimer's disease: is HIF-1alpha a mediator of neurodegeneration? // Cell Mol. Life Sci. – 2009. – Vol.66, №22. – P.3555-63.
48. Freeman R.S., Barone M.C. Targeting hypoxia-inducible factor (HIF) as a therapeutic strategy for CNS disorders // Curr. Drug Targets CNS & Neurol. Disord. – 2005– Vol.4. – P.85-92.
49. Новиков В.Е., Крюкова Н.О., Новиков А.С. Гастропротекторные свойства мексидола и гипоксена // Эксперим. и клиническая фармакология. – 2010. –№ 5. – С.15-18.
50. Lukyanova L.D., Sukoyan G.V., Kirova Y.I. Role of proinflammatory factors, nitric oxide, and some parameters of lipid metabolism in the development of immediate adaptation to hypoxia and HIF-1α accumulation // Bull. Exp. Biol. Med. – 2013. – Vol.154, №5. – P.597-601.

Авторская справка
Новиков Василий Егорович
nau@sgma.info
д. м. н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии
Левченкова Ольга Сергеевна
levchenkova-o@yandex.ru
к. м. н., старший преподаватель кафедры фармакологии
ГБОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Минздрава РФ,
214019, Российская Федерация, г. Смоленск, ул. Крупской, д. 28