ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МИКРОРНК В СОВРЕМЕННЫХ МЕТОДАХ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ

Д.О. Корнилов¹, М.А. Тряпицын¹, В.М. Симарзина¹,
Д.С. Королева¹, Д.Ю. Гребнев¹,², И.Ю. Маклакова¹

DOI: 10.22138/2500-0918-2022-19-2-109-131
УДК 616-092

¹ ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Екатеринбург, Российская Федерация;
² ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий», г. Екатеринбург, Российская Федерация

Резюме. МикроРНК — это эволюционно консервативные малые некодирующие молекулы РНК длиной 18–25 нуклеотидов, обнаруженные у растений, животных и некоторых вирусов, принимающие участие в транскрипционной и посттранскрипционной регуляции экспрессии генов путем РНК-интерференции. Благодаря уникальным биохимическим и биофизическим свойствам связанного с микроРНК каталитического белкового комплекса RISC (РНК-индуцируемый комплекс нокдауна гена), данные молекулы осуществляют эпигенетическую регуляцию экспрессии поразительно большого количества регуляторных мишеней, в том числе у человека. В данной статье обозреваются основы и последние открытия в области молекулярных механизмов функционирования микроРНК, роль микроРНК в патогенезе и течении социальнозначимых заболеваний и заболеваний, занимающих ключевые позиции в структуре смертности населения, а именно сердечно-сосудистых заболеваний, злокачественных новообразований, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Также в данной статье представлены некоторые последние достижения биоинженерии и фармакологии в разработке новых препаратов на основе РНК-интерференции.

Ключевые слова: микроРНК, РНК-интерференция, целевой ген, острый инфаркт миокарда, рак легких, когнитивные нарушения, вирус иммунодефицита человека

Конфликт интересов отсутствует.
Контактная информация автора, ответственного за переписку:
Гребнев Дмитрий Юрьевич
dr-grebnev77@mail.ru
Дата поступления 16.03.2022 г.
Образец цитирования:
Корнилов Д.О., Тряпицын М.А., Симарзина В.М., Королева Д.С., Гребнев Д.Ю., Маклакова И.Ю. Перспективы использования микроРНК в современных методах диагностики и терапии. Вестник уральской медицинской академической науки. 2022, Том 19, №2, с. 109–131, DOI: 10.22138/2500-0918-2022-19-2-109-131

ЛИТЕРАТУРА
1. Lee R.C., Feinbaum R.L., Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993, Vol. 75 (5), pp. 843–854. DOI: 10.1016/0092-8674(93)90529-y.
2. Tanzer A., Stadler P.F. Molecular Evolution of a MicroRNA Cluster. Journal of molecular biology. 2004, Vol. 339 (2), pp. 0–335. DOI: 10.1016/j.jmb.2004.03.065.
3. Bartel D.P. Metazoan MicroRNAs. Cell. 2018, Vol. 173 (1), pp. 20–51. DOI: 10.1016/j.cell.2018.03.006.
4. Lee Y., Jeon K., Lee J.T.; et al. MicroRNA maturation: stepwise processing and subcellular localization. EMBO J. 2002, Vol. 21 (17), pp. 4663–4670. DOI: 10.1093/emboj/cdf476.
5. Smalheiser N.R. EST analyses predict the existence of a population of chimeric microRNA precursor–mRNA transcripts expressed in normal human and mouse tissues. Genome Biol. 2003, Vol. 4 (7), pp. 403. DOI: 10.1186/gb-2003-4-7-403.
6. Yoontae L., Minju K., Jinju H.; et al. MicroRNA genes are transcribed by RNA polymerase II. EMBO J. 2004, Vol. 23 (20), pp. 4051–4060. DOI: 10.1038/sj.emboj.7600385.
7. Cai X., Hagedorn C.H. Human microRNAs are processed from capped, polyadenylated transcripts that can also function as mRNAs. RNA. 2004, Vol. 10 (12), pp. 1957–1966. DOI: 10.1261/rna.7135204.
8. Gregory R.I., Chendrimada T.P., Shiekhattar R. «MicroRNA biogenesis: isolation and characterization of the microprocessor complex». MicroRNA Protocols. Methods in Molecular Biology. 2006, Vol. 342, pp. 33–47. DOI: 10.1385/1-59745-123-1:33
9. Da Fonseca B.H.R., Domingues D.S., Paschoal A.R. (2019-10-01). «mirtronDB: a mirtron knowledge base». Bioinformatics. 2019, Vol. 35 (19), pp. 3873–3874. DOI: 10.1093/bioinformatics/btz153.
10. Han J., Lee Y., Yeom K.H.; et al. Molecular Basis for the Recognition of Primary microRNAs by the Drosha-DGCR8 Complex. Cell. 2006, Vol. 125 (5), pp. 0–901. DOI: 10.1016/j.cell.2006.03.043.
11. Kamyshova E.S., Bobkova I.N., Kutyrina I.M. Modern ideas about the role of microRNAs in diabetic nephropathy: potential biomarkers and targets of targeted therapy. Diabetes mellitus. 2017, Vol. 20 (1), pp.42-50. DOI: 10.14341/DM8237.
12. Wang Y., Juranek S,. Li H.; et al. Structure of an argonaute silencing complex with a seed-containing guide DNA and target RNA duplex. Nature. 2008, Vol. 456 (7224), pp. 921–926. DOI: 10.1038/nature07666.
13. Pratt A., MacRae I. The RNA-induced Silencing Complex: A Versatile Gene-silencing Machine. Journal of Biological Chemistry. 2009, Vol. 284 (27), pp. 17897–17901. DOI: 10.1074/jbc.R900012200.
14. Song J.J., Smith S.K., Hannon G.J.; et al. Crystal structure of Argonaute and its implications for RISC slicer activity. Science. 2004, Vol. 305, pp. 1434–1437. DOI: 10.1038/ng1104-1141.
15. Benjamin P. L., Christopher B.B., David P.B. Conserved Seed Pairing, Often Flanked by Adenosines, Indicates that Thousands of Human Genes are MicroRNA Targets. Cell. 2005, Vol. 120 (1), pp. 0–20. DOI: 10.1016/j.cell.2004.12.035.
16. Liu J. Argonaute2 Is the Catalytic Engine of Mammalian RNAi. Science. 2004, Vol. 305 (5689), pp. 1437–1441. DOI: 10.1126/science.1102513.
17. Krebs J.E., Goldstein E.S., Kilpatrick S.T. Lewin’s GENES XII 12th Edition
18. Nucleic Acids and Molecular Genetics Gerald Litwack Ph.D., in Human Biochemistry 2018
19. Ishizu H., Siomi H., Siomi, M.C. Biology of PIWI-interacting RNAs: new insights into biogenesis and function inside and outside of germlines. Genes & Development. 2012, Vol. 26 (21), pp. 2361–2373. DOI: 10.1101/gad.203786.112.
20. Dana H., Chalbatani G.M., Mahmoodzadeh H.; et al. Molecular Mechanisms and Biological Functions of siRNA. Int J Biomed Sci. 2017, Vol. 13 (2), pp. 48–57.
21. Cheng C., Wang Q., You W.; et al. MiRNAs as Biomarkers of Myocardial Infarction: A Meta-Analysis. PLoS One. 2014, Vol. 9 (2), e88566. DOI: 10.1371/journal.pone.0088566.
22. Reiter L.T. Developmental disabilities, autism, and schizophrenia at a single locus. Neurodevelopmental Disorders. 2020, Vol. 9, pp. 201–221. DOI:10.1016/B978-0-12-814409-1.00009-4
23. Cancer and Noncoding RNAs Volume 1, 2018, Dr.Jayprokas Chakrabarti, Dr. Sanga Mitra
24. Mleczko /.M., Machtel P., Walkowiak M.; et al. Levels of sdRNAs in cytoplasm and their association with ribosomes are dependent upon stress conditions but independent from snoRNA expression. Scientific Reports, 2019, Vol. 9 (1), pp. 18397. DOI: 10.1038/s41598-019-54924-2.
25. Parthasarathy S., Hari R. Encyclopedia of Bioinformatics and Computational Biology. 2019, Vo. 3, pp. 230-240.
26. Morozova N., Zinovyev A., Nonne N.; et al. Kinetic signatures of microRNA modes of action. RNA. 2012, Vol. 18 (9), pp. 1635–55. DOI: 10.1261/rna.032284.112.
27. Weber J.A., Baxter D.H., Zhang S.; et al.The MicroRNA Spectrum in 12 Body Fluids. Clin Chem. 2010, Vol. 56 (11), pp. 1733–1741. DOI: 10.1373/clinchem.2010.147405.
28. Kocerha J., Faghihi M.A., Lopez-Toledano M.A.; et al. MicroRNA-219 modulates NMDA receptor-mediated neurobehavioral dysfunction. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2009, Vol. 106 (9), pp. 3507–3512. DOI: 10.1073/pnas.0805854106.
29. Hanna J., Hossain G.S., Kocerha J. The Potential for microRNA Therapeutics and Clinical Research. Frontiers in Genetics. 2019, Vol. 10, pp. 478. DOI: 10.3389/fgene.2019.00478.
30. Vliegenthart A.D., Berends C., Potter Carmelita M.J.; et al. MicroRNA-122 can be measured in capillary blood which facilitates point-of-care testing for drug-induced liver injury. British Journal of Clinical Pharmacology. 2017, Vol. 83 (9), pp. 2027-2033. DOI: 10.1111/bcp.13282.
31. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell. 2011, Vol. 144 (5), pp. 646–674. DOI :10.1016/j.cell.2011.02.013
32. Ren X.S., Yin M.H., Zhang X.; et al. Tumor-suppressive microRNA-449a induces growth arrest and senescence by targeting E2F3 in human lung cancer cells. Cancer Letters. 2014, Vol. 344 (2), pp. 195–203. DOI: 10.1016/j.canlet.2013.10.031.
33. Kasiappan R., Shen Z., Tse A.; et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Suppresses Telomerase Expression and Human Cancer Growth through MicroRNA-498. Journal of Biological Chemistry. 2012, Vol. 287 (49), pp. 41297–41309. DOI: 10.1074/jbc.m112.407189.
34. Du L., Pertsemlidis A. microRNAs and lung cancer: tumors and 22-mers. Cancer Metastasis Rev. 2010, Vol. 29 (1), pp. 109–122. DOI: 10.1007/s10555-010-9204-9.
35. Chen L., Gibbons D.L., Goswami S.; et al. Metastasis is regulated via microRNA-200/ZEB1 axis control of tumour cell PD-L1 expression and intratumoral immunosuppression. Nature Communications. 2014, Vol. 5, pp. 5241. DOI: 10.1038/ncomms6241.
36. Pecot C.V., Rupaimoole R., Yang D.; et al. Tumour angiogenesis regulation by the miR-200 family. Nature Communications. 2013, Vol. 4, pp. 2427. DOI: 10.1038/ncomms3427 .
37. Mao, Guangmei; Liu, Yan; Fang, Xi; Liu, Yahan; Fang, Li; Lin, Lianjun; Liu, Xinmin; Wang, Nanping (2015). Tumor-derived microRNA-494 promotes angiogenesis in non-small cell lung cancer. Angiogenesis, 18(3), 373–382. doi:10.1007/s10456-015-9474-5.
38. Wang W., Chen J., Dai J.; et al. MicroRNA-16-1 Inhibits Tumor Cell Proliferation and Induces Apoptosis in A549 Non-Small Cell Lung Carcinoma Cells. Oncol Res. 2016, Vol. 24 (5), pp. 345–351. DOI: 10.3727/096504016X14685034103194.
39. Wang Q., Ma J., Jiang Z.; et al. Identification of microRNAs as diagnostic biomarkers for acute myocardial infarction in Asian populations: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2017, Vol. 96, e7173. DOI: 10.1097/MD.0000000000007173.
40. Chen J.F., Mandel E.M., Thomson J.M.; et al. The role of microRNA-1 and microRNA-133 in skeletal muscle proliferation and differentiation. Nature Genetics. 2005, Vol. 38, pp. 228-233. DOI: 10.1038/ng1725.
41. Kondkar A.A., Abu-Amero K.K. Utility of circulating microRNAs as clinical biomarkers for cardiovascular diseases. Biomed Res Int. 2015, Vol. 2015 (4), pp. 1-10. DOI: 10.1155/2015/821823.
42. Callis T.E., Pandya K., Seok H.Y.; et al. MicroRNA-208a is a regulator of cardiac hypertrophy and conduction in mice. J. Clin. Investig. 2009, Vol. 119 (9), pp. 2772–2786. DOI: 10.1172/JCI36154.
43. Montgomery R.L., Hullinger T.G., Semus H.M.; et al. Therapeutic Inhibition of miR-208a Improves Cardiac Function and Survival During Heart Failure. Circulation. 2011, Vol. 124 (14), pp. 1537–1547. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.030932.
44. Mendell J.T., Olson E.N. MicroRNAs in stress signaling and human disease. Cell. 2012, Vol. 148 (6), pp. 1172–1187. DOI: 10.1016/j.cell.2012.02.005
45. Hata A. Functions of microRNAs in cardiovascular biology and disease. Annu Rev Physiol. 2013, Vol. 75, pp. 69–93. DOI: 10.1146/annurev-physiol-030212-183737.
46. van Rooij E., Sutherland L.B., Thatcher J.E.; et al. Dysregulation of microRNAs after myocardial infarction reveals a role of miR-29 in cardiac fibrosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2008, Vol. 105 (35), pp. 13027–13032. DOI: 10.1073/pnas.0805038105
47. Rane S., He M., Sayed D.; et al. Downregulation of miR-199a derepresses hypoxia-inducible factor-1alpha and Sirtuin 1 and recapitulates hypoxia preconditioning in cardiac myocytes. Circ Res. 2009, Vol. 104 (7), pp. 879–886. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.108.193102.
48. Quiat D., Olson E.N. MicroRNAs in cardiovascular disease: From pathogenesis to prevention and treatment. J Clin Invest. 2013, Vol. 123 (1 ), pp. 11–18. DOI: 10.1172/JCI62876.
49. Condorelli G., Latronico M.V., Cavarretta E. MicroRNAs in cardiovascular diseases: Current knowledge and the road ahead. J Am Coll Cardiol. 2014, Vol. 63(21), pp. 2177–2187. DOI: 10.1016/j.jacc.2014.01.050
50. Wahlquist C., Jeong D., Rojas-Munoz A., et al. Inhibition of miR25 improves cardiac contractility in the failing heart. Nature. 2014, Vol. 508 (7497), pp. 531–535. DOI: 10.1038/nature13073
51. Melman Y.F., Shah R., Danielson K.; et al. Circulating MicroRNA-30d is associated with response to cardiac resynchronization therapy in heart failure and regulates cardiomyocyte apoptosis: A translational pilot study. Circulation. 2015, Vol. 131(25), pp. 2202–2216. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013220
52. Halkein J., Tabruyn S.P., Ricke-Hoch M.; et al. MicroRNA-146a is a therapeutic target and biomarker for peripartum cardiomyopathy. J Clin Invest. 2013, Vol. 123 (5), pp. 2143–2154. DOI: 10.1172/JCI64365
53. Cai B., Pan Z., Lu Y. The roles of microRNAs in heart diseases: A novel important regulator. Curr Med Chem. 2010, Vol. 17 (5), pp. 407–411. DOI: 10.2174/092986710790226129.
54. Li Y.D., Hong Y.F., Yusufuaji Y.; et al. Altered expression of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels and microRNA-1 and -133 in patients with age-associated atrial fibrilation. Mol Med Rep. 2015, Vol. 12 (3), pp. 3243–3248. DOI: 10.3892/mmr.2015.3831.
55. Shi L., Liao J., Liu B.; et al. Mechanisms and therapeutic potential of microRNAs in hypertension. Drug Discov Today. 2015, Vol. 20 (10), pp. 1188–1204. DOI: 10.1016/j.drudis.2015.05.007.
56. Batkai S., Thum T. MicroRNAs in hypertension: Mechanisms and therapeutic targets. Curr Hypertens Rep. 2012, Vol. 14 (1), pp. 79–87 DOI: 10.1007/s11906-011-0235-6.
57. Maes O.C., Chertkow H.M., Wang E.; et al. MicroRNA: Implications for Alzheimer Disease and other Human CNS Disorders. Curr Genomics. 2009, Vol. 10 (3), pp. 154–168. DOI: 10.2174/138920209788185252.
58. Beveridge N.J., Gardiner E., Carroll A.P.; et al. Schizophrenia is associated with an increase in cortical microRNA biogenesis. Mol Psychiatry. 2010, Vol. 15 (12), pp. 1176–1189. DOI: 10.1038/mp.2009.84.
59. Hébert S.S., Papadopoulou A.S., Smith P.; et al. Genetic ablation of Dicer in adult forebrain neurons results in abnormal tau hyperphosphorylation and neurodegeneration. Human Molecular Genetics. 2010, Vol. 19 (20), pp. 3959–3969. DOI: 10.1093/hmg/ddq311.
60. Chiang K., Rice A.P. Mini ways to stop a virus: microRNAs and HIV-1 replication. Future Virol. 2011, Vol. 6 (2), pp. 209–221. DOI: 10.2217/fvl.10.92.
61. Swaminathan G., Rossi F., Sierra L.J.; et al. A role for microRNA-155 modulation in the anti-HIV-1 effects of Toll-like receptor 3 stimulation in macrophages. PLoS Pathog. 2012, Vol. 8 (9), e1002937. DOI: 10.1371/journal.ppat.1002937.
62. Chiang K., Sung T.L., Rice A.P. Regulation of cyclin T1 and HIV-1 Replication by microRNAs in resting CD4+ T lymphocytes. J Virol. 2012, Vol, 86 (6), pp. 3244– 3252. DOI: 10.1128/JVI.05065-11.
63. Zhang H.S., Wu T.C., Sang W.W.; et al. MiR-217 is involved in Tat-induced HIV-1 long terminal repeat (LTR) transactivation by down-regulation of SIRT1. Biochim Biophys Acta 2012, Vol. 1823 (5), pp. 1017– 1023. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2012.02.014.
64. Huang J., Wang F., Argyris E.; et al. Cellular microRNAs contribute to HIV-1 latency in resting primary CD4+ T lymphocytes. Nat Med. 2007, Vol. 13 (10), pp. 1241– 1247. DOI: 10.1038/nm1639.
65. Konig R., Zhou Y., Elleder D., Diamond T.L.; et al. Global analysis of host-pathogen interactions that regulate early-stage HIV-1 replication. Cell. 2008, Vol. 135 (1), pp. 49–60. DOI: 10.1016/j.cell.2008.07.032.
66. Lee K., Ambrose Z., Martin T.D.; et al. Flexible use of nuclear import pathways by HIV-1. Cell Host Microbe. 2010, Vol. 7 (3), pp. 221–233. DOI: 10.1016/j.chom.2010.02.007.
67. Ledford H. Gene-silencing technology gets first drug approval after 20-year wait. Nature. 2018, Vol. 560 (7718), pp. 291–292. DOI: 10.1038/d41586-018-05867-7.
68. Kristen A.V., Ajroud-Driss S., Conceição I.; et al. Patisiran, an RNAi therapeutic for the treatment of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis. Neurodegenerative Disease Management. 2019, Vol. 9 (1), pp. 5-23. DOI: 10.2217/nmt-2018-0033.
69. Lanford R.E., Hildebrandt-Eriksen E.S., Petri A.;et al.. Therapeutic silencing of microRNA-122 in primates with chronic hepatitis C virus infection. Science. 2010, Vol. 327 (5962), pp. 198–201. DOI: 10.1126/science.1178178.
70. Janssen H.L., Reesink H.W., Lawitz E.J.; et al. Treatment of HCV infection by targeting microRNA. N Engl J Med. 2013, Vol. 368 (18), pp. 1685–94. DOI: 10.1056/NEJMoa1209026.
71. Titze-de-Almeida R., David C., Titze-de-Almeida S.S. (2017). The Race of 10 Synthetic RNAi-Based Drugs to the Pharmaceutical Market. Pharmaceutical Research. 2017, Vol. 34 (7), pp. 1339–1363. DOI: 10.1007/s11095-017-2134-2.
72. Gallant-Behm C., Piper J., Dickinson B. (2018). A synthetic microRNA-92a inhibitor (MRG-110) accelerates angiogenesis and wound healing in diabetic and non-diabetic wounds. Wound Repair and Regeneration, (), –. doi:10.1111/wrr.12660
73. Zhang S, Cheng Z, Wang Y.; et al. The Risks of miRNA Therapeutics: In a Drug Target Perspective.Drug Design, Development and Therapy. 2020, Vol. 15, pp. 721—733. DOI: 10.2147/DDDT.S288859.

Авторы
Корнилов Даниил Олегович
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава
Студент 4 курса педиатрического факультета
Российская Федерация, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина 3
danilovkornil@gmail.com

Тряпицын Михаил Андреевич
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава
Студент 4 курса педиатрического факультета
Российская Федерация, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина 3
misha.tryapitsyn@yandex.ru

Симарзина Вероника Михайловна
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РФ
Студентка 4 курса педиатрического факультета
Российская Федерация, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина 3
beatle-eye@yandex.ru

Королева Дарья Сергеевна
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РФ
Студентка 4 курса педиатрического факультета
Российская Федерация, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина 3
ds_koroleva10@mail.ru

Гребнев Дмитрий Юрьевич 
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РФ
ГАУЗ СО Институт медицинских клеточных технологий
Российская Федерация, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина 3
Доктор медицинских наук
dr-grebnev77@mail.ru

Маклакова Ирина Юрьевна
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РФ
Кандидат медицинских наук
Российская Федерация, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина 3
makliu@mail.ru

 
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial» («Атрибуция — Некоммерческое использование») 4.0 Всемирная.