ОСОБЕННОСТИ ЧАСТОТЫ ВСТРЕЧАЕМОСТИ ПОЛИСОМИИ ХРОМОСОМЫ 17 В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛИНИКО-ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

DOI: 10.22138/2500-0918-2025-22-1-43-60
УДК 616-006.04

О.Д. Шакирова¹,², Е.В. Кайгородова¹,², С.В. Паталяк¹,², М.Ю. Грищенко², Н.А. Тарабановская¹,², Л. Е. Синянский¹,², В.О.Тараканова¹,²

¹Научно-исследовательского института онкологии Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук,
г. Томск, Российская Федерация;
²ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Томск, Российская Федерация

Резюме. На сегодняшний день для определения тактики лечения рака молочной железы (РМЖ) в стандарт диагностических мероприятия обязательно включено определение статуса рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Для определения HER2-статуса используется метод иммуногистохимического исследования и метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) с двойным зондом. Последний метод также помогает обнаружить количественные изменения в 17 паре хромосом, где находится ген HER2. Клиническая значимость увеличения сигналов центромеры хромосомы 17 (CEP17), помимо ее использования в тесте HER2 ISH (гибридизация in situ) полностью не изучена. Таким образом, актуальным остается проведение исследований, оценивающих связь между увеличением центромерных сигналов 17 хромосомы (CEP17) и статусом HER2 в реальной клинической практике.
Цель исследования. Оценить частоту встречаемости «полисомии» хромосомы 17 (увеличения числа СЕР17) c использованием 2 зондов при инвазивном раке молочной железы в зависимости от клинико-патологических характеристик (возраст, сохранность менструальной функции, Her2/neu-статус, молекулярный тип опухоли, стадия заболевания). Материалы и методы. В ретроспективное исследование включено 40 больных с первичной инвазивной карциномой молочной железы, проходивших лечение на базе НИИ онкологии Томского НИМЦ. Her2-статус оценивался с помощью методов иммуногистохимии и FISH-реакции согласно критериям ASCO/CAP 2023. Увеличение сигналов центромеры CEP17 характеризует увеличение числа данной хромосомы, которая наблюдается при истинной полисомии 17 или полиплоидии. В связи с этим, в данной работе под термином «полисомия 17 хромосомы» мы будем рассматривать увеличения числа СЕР17. «Полисомия 17» регистрировалась при количестве сигналов CEP17≥3 на ядро опухолевой клетки. Пациентки, у которых определялась полисомия 17 хромосомы, были включены в основную группу, без полисомии – в группу сравнения. Оценка частоты встречаемости «полисомии 17 хромсомы» производилась по основным клининическим и патологическим характеристикам, таким как возраст, поражение лимфатических узлов, степень дифференцировки, стадия, биологический подтип, сохранность менструальной функции. Достоверность различий оценивали по точному критерию Фишера (F). Различия считали статистически значимыми при уровне значимости р≤0,05. Результаты. Из 40 пациенток, включенных в исследование, полисомия хромосомы 17 встречалась у 7 больных РЖМ, что составило 17,5%. При анализе Her2-статуса не было обнаружено расхождений между данными ИГХ и FISH. В группе с полисомией 17 хромосомы отмечается гетерогенность результатов ИГХ тестирования. Так, в 10% случаев выявлена полисомия хромосомы 17 с гиперэкспрессией белка HER2, но без амплификации гена. При сопоставлении клинико-патологических данных статистически значимые отличия были по сохранности менструальной функции (р<0,05) на момент постановки диагноза. Полисомия 17 хромосомы чаще встречалась при сохранной менструальной функции. Вывод. При определении HER2-статуса методом FISH необходимо использовать системы с двумя зондами не только в качестве контроля, но и для определения плоидности 17 хромосомы. Это может быть полезно для выявления подгрупп пациентов с раком молочной железы, имеющих генетические и клинические особенности. Связь между полисомией хромосомы 17 и сохранностью менструальной функции делает дальнейшие исследования данного хромосомного нарушения важным.

Ключевые слова: рак молочной железы, Her2 / neu (ERBB2), флюуоресцентная гибридизация in situ, полисомия хромосома 17, СЕР17

Конфликт интересов отсутствует.
Контактная информация автора, ответственного за переписку:
Шакирова Олеся Давроновна
oleksisha@yandex
Дата поступления: 20.01.25
Образец цитирования: Шакирова О.Д., Кайгородова Е.В., Паталяк С.В., Грищенко М.Ю., Тарабановская Н.А., Синянский Л.Е., Тараканова В.О. Особенности частоты встречаемости полисомии хромосомы 17 в зависимости от клинико-патологических характеристик рака молочной железы. [Электронный ресурс] Вестник уральской медицинской академической науки. 2025, Том 22, № 1, с. 43–60, DOI: 10.22138/2500-0918-2025-22-1-43-60

ЛИТЕРАТУРА
1. Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, Parkin DM, Piñeros M, Znaor A, Bray F. Cancer statistics for the year 2020: An overview. Int J Cancer. 2021; 149 (4): 778-789.
doi: 10.1002/ijc.33588. Epub ahead of print. PMID: 33818764.
2. Каприна А.Д, Старинского А.Д., А.О. Шахзадовой Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2022.239 с. 
3. Ahn S., Woo JW., Lee K., Park SY. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation. Pathol Transl Med. 2020;54(1):34-44. doi: 10.4132/jptm.2019.11.03. PMID: 31693827; PMCID: PMC6986968.
4. Cornejo KM., Kandil D., Khan A., Cosar EF. Theranostic and molecular classification of breast cancer. Arch Pathol Lab Med. 2014;138(1):44-56. doi: 10.5858/arpa.2012-0442-RA. PMID: 24377811.
5. Taurelli Salimbeni B., Ferraro E., Boscolo Bielo L., Curigliano G. Innovative Therapeutic Approaches for Patients with HER2-Positive Breast Cancer. Cancer Treat Res. 2023;188:237-281. doi: 10.1007/978-3-031-33602-7_10
6. Моисеенко Ф.В., Семиглазов В.Ф., Семиглазова Т. Ю., Богданов А.А., Елисеев А.А., Иванцов А.О., Князев Н.А., Тертеров И.Н., Корнев И.Н., Дубина И.Н. Клинические особенности рака молочной железы с экспрессией рецепторов стероидных половых гормонов и амплификацией HER2.Креативная хирургия и онкология. 2013;3:84-92. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2013-0-3-84-92
7. Najjar S., Allison K.H. Updates on breast biomarkers. Virchows Arch. 2022;480(1):163-176. doi: 10.1007/s00428-022-03267-x. PMID: 35029776.
8. Zhou S., Lv H., Li A., Li M., Zhong S., Lu H., Zhou X., Bai Q., Yang W. A clinicopathological study and survival analysis of 99 breast cancers with HER2/CEP17 ratio ≥ 2.0 and an average HER2 copy number < 4.0 per cell in China. BMC Cancer. 2023;23(1):84. doi: 10.1186/s12885-023-10531-z. PMID: 36698078.
9. Griffin B.B., Pincus J.L., Siziopikou K.P., Blanco L.Z. Double-Equivocal HER2 Invasive Breast Carcinomas: Institutional Experience and Review of Literature. Pathol Lab Med. 2018;142(12):1511-1516. doi: 10.5858/arpa.2017-0265-RA. PMID: 29595316.
10. Najjar M.K., Manore S.G., Regua A.T., Lo H.W. Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of HER2-Positive Breast Cancer. Genes (Basel). 2022;13(11):2065. doi: 10.3390/genes13112065. PMID: 36360302; PMCID: PMC9691220.
11. Cameron D., Piccart-Gebhart M.J., Gelber R.D., Procter M., Goldhirsch A., de Azambuja E., Castro G Jr., Untch M., Smith I., Gianni L., Baselga J., Al-Sakaff N., Lauer S., McFadden E., Leyland-Jones B., Bell R., Dowsett M., Jackisch C.Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet. 2017;389(10075):1195-1205. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32616-2. PMID: 28215665; PMCID: PMC5465633.
12. Lin L., Sirohi D., Coleman J.F., Gulbahce H.E. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists 2018 Focused Update of Breast Cancer HER2 FISH Testing GuidelinesResults From a National Reference Laboratory. J Clin Pathol.2019;152(4):479-485. doi: 10.1093/ajcp/aqz061. PMID: 31172196.
13. Arumugam M., Shetty J., Shetty R.A., Asani R., Shetty P.D. Breast Carcinoma — A Comparative Study of Immunohistochemistry and Fluorescence in Situ Hybridization for Her-2 Assessment and Association of ER, PR, HER-2 and Ki-67 Expression with Clinico-Pathological Parameters. Iran J Pathol.2022;17(4):435-442. doi: 10.30699/IJP.2022.538167.2712. PMID: 36532645; PMCID: PMC9745754.
14. Petroni S., Addati T., Mattioli E., Caponio M.A., Quero C., Rubini V., Giotta F., Simone G. Centromere 17 copy number alteration: negative prognostic factor in invasive breast cancer? Arch Pathol Lab Med.2012;136(9):993-1000. doi: 10.5858/arpa.2011-0327-OA. PMID: 22938586.
15. Halilovic A., Verweij D.I., Simons A., Stevens-Kroef M.J.P.L., Vermeulen S., Elsink J., Tops B.B.J., Otte-Höller I., van der Laak J.A.W.M., van de Water C., Boelens O.B.A., Schlooz-Vries M.S., Dijkstra J.R., Nagtegaal I.D., Tol J., van Cleef P.H.J., Span P.N., Bult P. HER2, chromosome 17 polysomy and DNA ploidy status in breast cancer; a translational study. Sci Rep.2019; 9 (1): 11679. doi: 10.1038/ s41598-019-48212-2. PMID: 31406196; PMCID: PMC6690925.
16. Lu F., Zhou T., Liu Y., Song L., Zhang B., Li Y. Application of Fluorescence In Situ Hybridization Assisted by Fluorescence Microscope in Detection of Her2 Gene in Breast Cancer Patients. Contrast Media Mol Imaging.2022;2022:3087681. doi: 10.1155/2022/3087681. Retraction in: Contrast Media Mol Imaging. 2023 Jul 19;2023:9763619. PMID: 36017025; PMCID: PMC9388259.
17. Rakha E.A., Tan P.H., Quinn C, Provenzano E., Shaaban A.M., Deb R., Callagy G., Starczynski J., Lee A.H.S., Ellis I.O., Pinder S.E. UK recommendations for HER2 assessment in breast cancer: an update. J Clin Pathol.2023;76(4):217-227. doi: 10.1136/jcp-2022-208632. Epub 2022 Dec 23. PMID: 36564170.
18. Jiang H., Bai X., Zhao T., Zhang C., Zhang X. Fluorescence in situ hybridization of chromosome 17 polysomy in breast cancer using thin tissue sections causes the loss of CEP17 and HER2 signals. Oncol Rep.2014;32(5):1889-96. doi: 10.3892/or.2014.3402. Epub 2014 Aug 13. PMID: 25119636.
19. Nassar A., Khoor A., Radhakrishnan R., Radhakrishnan A., Cohen C. Correlation of HER2 overexpression with gene amplification and its relation to chromosome 17 aneuploidy: a 5-year experience with invasive ductal and lobular carcinomas. Int J Clin Exp Pathol.2014;7(9):6254-61. PMID: 25337277; PMCID: PMC4203248.
20. Ciesielski M., Szajewski M., Walczak J., Pęksa R., Lenckowski R., Supeł M., Zieliński J., Kruszewski W.J. Impact of chromosome 17 centromere copy number increase on patient survival and human epidermal growth factor receptor 2 expression in gastric adenocarcinoma. Oncol Lett.2021;21(2):142. doi: 10.3892/ol.2020.12403. Epub 2020 Dec 21. PMID: 33552261; PMCID: PMC7798021.
21. Katayama A., Starczynski J., Toss M.S., Shaaban A.M., Provenzano E., Quinn C.M., Callagy G., Purdie C.A., Millican-Slater R., Purnell D., Chagla L., Oyama T., Pinder S.E., Chan S., Ellis I., Lee A.H.S., Rakha E.A. The frequency and clinical significance of centromere enumeration probe 17 alterations in human epidermal growth factor receptor 2 immunohistochemistry-equivocal invasive breast cancer. Histopathology.2022;81(4):511-519. doi: 10.1111/his.14728. Epub 2022 Aug 8. PMID: 35879836; PMCID: PMC9545957.
22. Zavalishina L.E., Danilova N.V., Matsionis A.E., Pavlenko I.A. Specific features of gene amplification on the long arm of chromosome 17 in different molecular genetic subtypes of breast cancer. Arkh Patol.2014;76(2):8-12. PMID: 25051718.
23. Halilovic A., Verweij D.I., Simons A., Stevens-Kroef M.J.P.L., Vermeulen S., Elsink J., Tops B.B.J., Otte-Höller I., van der Laak J.A.W.M., van de Water C., Boelens O.B.A., Schlooz-Vries M.S., Dijkstra J.R, Nagtegaal ID, Tol J, van Cleef PHJ, Span PN, Bult P. HER2, chromosome 17 polysomy and DNA ploidy status in breast cancer; a translational study. Sci Rep. 2019 Aug 12;9(1):11679. doi: 10.1038/s41598-019-48212-2. PMID: 31406196; PMCID: PMC6690925.
24. Ji H., Xuan Q., Nanding A., Zhang H., Zhang Q. The Clinicopathologic and Prognostic Value of Altered Chromosome 17 Centromere Copy Number in HER2 Fish Equivocal Breast Carcinomas. PLoS One.2015;10(7):e0132824. doi: 10.1371/journal.pone.0132824. PMID: 26161550; PMCID: PMC4498752.
25. Koudelakova V., Trojanec R., Vrbkova J., Donevska S., Bouchalova K., Kolar Z., Varanasi L., Hajduch M. Frequency of chromosome 17 polysomy in relation to CEP17 copy number in a large breast cancer cohort. Genes Chromosomes Cancer.2016;55(5):409-17. doi: 10.1002/gcc.22337. Epub 2016 Feb 5. PMID: 26847577.
26. Krishnamurti U., Hammers J.L., Atem F.D., Storto P.D., Silverman J.F. Poor prognostic significance of unamplified chromosome 17 polysomy in invasive breast carcinoma. Mod Pathol.2009;22(8):1044-8. doi:10.1038/modpathol.2009.61. Epub 2009 Apr 24. PMID: 19396150.
27. Lee K., Kim H.J., Jang M.H., Lee S., Ahn S., Park S.Y. Centromere 17 copy number gain reflects chromosomal instability in breast cancer. Sci Rep.2019;9(1):17968. doi: 10.1038/s41598-019-54471-w. PMID: 31784614; PMCID: PMC6884473.
28. Кит О.И., Шатова Ю.С., Тодоров С.С., Гудцкова Т.Н. Частота встречаемости различных молекулярно-биологических подтипов рака молочной железы в зависимости от репродуктивного статуса. Российский онкологический журнал.2014;19(5):24-27.
29. Завьялова М.В., Телегина Н.С., Вторушин С. В., Перельмутер В.М., Слонимская Е. М., Денисов Е.В., Чердынцева Н.В., Паталяк С.В.Особенности морфологического строения люминального А типа рака молочной железы. Сибирский онкологический журнал.2013;1(55):38-41.
30. Юлдошев Ж.А., Каримова М.Н. Лимфогенное метастазирование потокового рака молочной железы в зависимости от состояния менструальной функции. Academy. 2020;4 (55):107-108.
31. Provenzano E., Ulaner G.A., Chin S.F. Molecular Classification of Breast Cancer. PET Clin.2018;13(3):325-338. doi: 10.1016/j.cpet.2018.02.004. Epub 2018 May 7. PMID: 30100073.
32. Геращенко Т.С., Завьялова М.В., Денисов Е.В., Крахмаль Н.В., Паутова Д.Н., Литвяков Н.В., Вторушин С.В., Чердынцева Н.В., Перельмутер В.М. Внутриопухолевая морфологическая гетерогенность рака молочной железы как фактор, отражающий метастатический потенциал и чувствительность опухоли к химиотерапии. Acta Naturae (русскоязычная версия). 2017;№1 (32). 
33. Fountzilas G.,Christodoulou C., Bobos M., Kotoula V., Eleftheraki A.G., Xanthakis I. Topoisomerase II alpha gene amplification is a favorable prognostic factor in patients with HER2-positive metastatic breast cancer treated with trastuzumab. J Transl Med.2012; 10: 212
DOI:10.1186/1479-5876-10-212 34. Tibau A., López-Vilaró L., Pérez-Olabarria M., Vázquez T., Pons C., Gich I., Alonso C., Ojeda B., Ramón y Cajal T., Lerma E., Barnadas A., Escuin D. Chromosome 17 centromere duplication and responsiveness to anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Neoplasia.2014;16(10):861-7. doi: 10.1016/j.neo.2014.08.012. PMID: 25379022; PMCID: PMC4212250.
35. Ciesielski M., Szajewski M., Walczak J., Pęksa R., Lenckowski R., Supeł M., Zieliński J., Kruszewski W.J. Влияние увеличения числа копий центромеры 17 хромосомы на выживаемость пациентов и экспрессию рецептора 2 эпидермального фактора роста человека в аденокарциноме желудка. Oncol Lett.2021;21(2):142. doi: 10.3892/ol.2020.12403. Epub 2020, 21 декабря. PMID: 33552261; PMCID: PMC7798021.
36. Downey L., Livingston R.B., Koehler M., Arbushites M., Williams L., Santiago A., Guzman R., Villalobos I., Di Leo A., Press M.F. Chromosome 17 polysomy without human epidermal growth factor receptor 2 amplification does not predict response to lapatinib plus paclitaxel compared with paclitaxel in metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2010;16(4):1281-8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1643. Epub 2010 Feb 9. PMID: 20145176.
37. Vanden Bempt I., Vanhentenrijk V., Drijkoningen M., Wlodarska I., Vandenberghe P., De Wolf-Peeters C. Real-time reverse transcription-PCR and fluorescence in-situ hybridization are complementary to understand the mechanisms involved in HER-2/neu overexpression in human breast carcinomas. Histopathology. 2005;46(4):431-41. doi: 10.1111/j.1365-2559.2005.02112.x. PMID: 15810955.
38. Xu J., Huang L., Li J. DNA aneuploidy and breast cancer: a meta-analysis of 141,163 cases. Oncotarget.2016;7(37):60218-60229. doi: 10.18632/oncotarget.11130. PMID: 27528028; PMCID: PMC5312380.
39. Ji H., Xuan Q., Nanding A., Zhang H., Zhang Q. The Clinicopathologic and Prognostic Value of Altered Chromosome 17 Centromere Copy Number in HER2 Fish Equivocal Breast Carcinomas. PLoS One.2015;10(7):e0132824. doi: 10.1371/journal.pone.0132824. PMID: 26161550; PMCID: PMC4498752.
40. Sun H., Chen H., Crespo J., Tang G., Robinson M., Lim B., Şahin A.A. Clinicopathological Features of Breast Cancer with Polysomy 17 and Its Response to Neoadjuvant Chemotherapy. Eur J Breast Health.2021;17(2):128-136.
doi: 10.4274/ejbh.galenos.2021.2021-2-9. PMID: 33870112; PMCID: PMC8025723.

Авторы
Шакирова Олеся Давроновна
Научно-исследовательский институт онкологии Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук
Аспирант
ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
Ассистент кафедры онкологии
Томск, Российская Федерация
oleksisha@yandex.ru

Кайгородова Евгения Викторовна
Научно-исследовательский институт онкологии Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук
Доктор медицинских наук, доцент, ведущий научный сотрудник отделения общей и молекулярной патологии
ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
Профессор кафедры биохимии и молекулярной биологии с курсом клинической лабораторной диагностики
Томск, Российская Федерация
kaigorodova@oncology.tomsk.ru

Паталяк Станислав Виктовович
Научно-исследовательский институт онкологии Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук
Кандидат медицинских наук, заведующий отделением системной и персонализированной терапии опухолей
ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
Доцент кафедры онкологии
Томск, Российская Федерация
patalyak@gmail.com

Грищенко Максим Юрьевич
ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
Кандидат медицинских наук, заведующий кафедрой хирургии с курсом мобилизационной подготовки и медицины катастроф
Томск, Российская Федерация
tomonco@tomsk.gov70.ru

Тарабановская Наталья Анатольевна
Научно-исследовательского института онкологии Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук
Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения общей онкологии
ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
Ассистент кафедры онкологи
tarabanovskaya.na@ssmu.ru

Синянский Лев Евгеньевич,
Научно-исследовательский институт онкологии Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук
Кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник системной и персонализированной терапии опухолей
ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
Ассистент кафедры онкологи
Томск, Российская Федерация
dr.sinyanskii@gmail.com

Тараканова Валерия Олеговна
Научно-исследовательский институт онкологии Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук
Младший научный сотрудник системной и персонализированной терапии опухолей
ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
Ассистент кафедры онкологи
Томск, Российская Федерация
tarakanova.vo@ssmu.ru