Оценка роли некоторых генов-кандидатов в патофизиологии больших акушерских синдромов

УДК 618.3

DOI: 10.22138/2500-0918-2019-16-4-432-449

Е.В. Кудрявцева, В.В. Ковалев, И.В. Угаров, В.В. Дудурич, И.Д. Теребенина, И.Ю. Ваганова

ФГБОУ ВО Уральский государственный медицинский университет, г. Екатеринбург, Российская Федерация

Резюме. Цель исследования: оценка влияния некоторых генетических полиморфизмов и их сочетаний на риск формирования осложнений беременности.Материалы и методы исследования: Проведена оценка частоты встречаемости генетических полиморфизмов в генах системы гемостаза, генах фолатного цикла, генах ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, генах цитокинов, генах «дисфункции эндотелия» у пациенток с осложненным и неосложненным течением беременности в анамнезе. В исследование вошли 102 женщины европеоидной расы в возрасте от 21 до 45 лет — 59 из них составили основную группу (женщины с осложнениями беременности в анамнезе) и 43 женщины, не имеющие осложнений гестации в анамнезе, контрольную группу. Результаты. Достоверных различий по частоте встречаемости полиморфных аллелей и генотипов между исследуемыми группами выявлено не было. Однако при наличии определенных неблагоприятных комбинаций, носительство полиморфных аллелей может проявиться фенотипически. Наиболее неблагоприятными являются одновременное носительство гомозиготных «диких» генотипов генов F7 и F13 (F7 G10976A GG + F13 G103A GG), сочетание полиморфного гомозиготного генотипа гена MTRR и гетеро- либо гомозиготного носительства полиморфизма в гене MTHFR (MTRR A66G AA + MTHFR C677T CT или TT), сочетание полиморфного гетеро- или гомозиготного полиморфизма в гене АСЕ с гетеро- или гомозиготными полиморфными генотипами в гене AGT или ADD1 (ACE Alu I/D ID или DD + AGT А704G AG или GG, либо ADD1 G1378T GT или ТТ). Выводы. Полиморфизмы исследуемых генов встречаются одинаково часто как в основной, так и в контрольной группе. Негативный эффект «диких» и полиморфных аллелей в исследуемых генах может проявиться при сочетанном носительстве неблагоприятных вариантов в разных генах. Целесообразно использование сочетанного анализа на данные полиморфизмы в рутинной клинической практике для оценки риска осложнений беременности.

Ключевые слова: гены фолатного цикла, тромбофилия, дисфункция эндотелия, большие акушерские синдромы, полиморфизм генов

Дата поступления 08.10.2019 г.

Образец цитирования: Кудрявцева Е.В., Ковалев В.В., Угаров И.В., Дудурич В.В., Теребенина И.Д., Ваганова И.Ю. Оценка роли некоторых генов-кандидатов в патофизиологии больших акушерских синдромов. Вестник уральской медицинской академической науки. 2019, Том 16, №4, с. 432–449, DOI: 10.22138/2500-0918-2019-16-4-432-449

ЛИТЕРАТУРА:
1. Di Renzo G. C. The great obstetrical syndromes. Matern Fetal Neonatal Med. 2009; 22(8): 633-635
2. Ковалев В.В., Кудрявцева Е.В., Миляева Н.М., Беломестнов С.Р. Большие акушерские синдромы: «гордиев узел» генных сетей. Уральский медицинский журнал. 2018; 13: 40-47
3. Mastrolia S.A., Mazor M., Loverro G., Klaitman V., Erez O. Placental vascular pathology and increased thrombin generation as mechanisms of desease in obstetrical syndromes. Peer J. 2014; 18(2): 653
4. Кудрявцева Е.В., Ковалев В.В. Генетические тромбофилии: типичные ошибки и заблуждения в клинической практике. Уральский медицинский журнал. 2016; 135(2): 11-13
5. Чурносов М.И., Кокорина О.С. Генетические исследования хронической плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014; 1: 27-32
6. Romero R., Prenatal medicine: The child is the father of the man Matern Fetal Neonatal Med. 2009; 22(8): 636-639
7. Brosens I., Pijnenborg R., Vervruysse L., Romero R. The “Great obstetrical syndromes” are associated with disorders of deep placentation. Obstet Gynecol. 2011; 204 (3): 193-201
8. Jackson R.A., Nguyan M.L., Barrett A.N., Tan Y.Y., Choolani M.A., Chen E.S. Synthetic combinations of missense polymorphic genetic changes underlying Down Syndrome susceptibility. Cell Mol Life Sci. 2016; 21: 4001-4017
9. Shi X., Xie X., Jia Y., Li S. Maternal genetic polymorphisms and unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis. Clin Genet. 2017; 91 (2): 265-284
10. Hwang K.R., Choi Y.M., Kim J.J., Lee S.K., Yang K.M., Palk E.S. et al. Methylentetrahydrofolate reductase polymorphisms and risk of recurrent pregnancy loss: a case control study Korean Med Sci. 2017; 32 (12): 2029-2034
11. Nowak I., Bylinska A., Wilcznska A. The methylentetrahydrofolate reductase c.c. 677 C>T and c.c. 1298 A>C polymorphisms in reproducrive failures: experience from RSA and RIF study on a polish population. PloS One. 2017; 12 (10): e0186022
12. Docheva N., Romero R., Chaemsaithong P. et al. The profiles of soluble adhesion molecules in the “great obstetrical syndromes”. J Maretn Fetal Neonatal Med. 2018; 2(1): 1-24
13. Fang Z., Li M., Ma Z., Tu G. Association of endotelin-1 gene polymorphisms with essential hypertension in a Chinese population. Genet Mol Res. 2017; 16 (3): gmr16037446
14. Percin F.E., Cetin M., Pinarbasi E., Akgun E., Gurlek F., Cetin A. Lack of association between the CYP11B2 gene polymorphism and preeclampsia, eclampsia, and the HELLP syndrome in Turkish women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006; 127 (2): 7-12
15. Фетисова И. Н., Панова И. А., Малышкина А. И., Полиморфизм генов ренин-ангиотензин- альдостероновой системы у женщин с гипертензивными расстройствами при беременности. Таврический медико-биологический вестник. 2017; 20 (2): 160-165
16. Li Y., Zhu M., Hu R., Yan W. The effects of gene polymorphisms in angiotensin II receptors on pregnancy-induced hypertension and preeclampsia: a systematic rewiew and meta-analysis. Hypertens Pregnancy. 2015; 34(2): 241-60
17. Capece A., Vasiava O., Meher S., Alfirevic Z., Alfirevic A. Pathway analysis of genetic factors associated with spontaneus preterm birth and pre-labor preterm rupture of membranes. PLoS One. 2014; 9 (9): e108578
18. Fisher S.J. Why is placenta abnormal in preeclampsia? Am J Obstet Gynecol. 2015; 213 (40): 115-122
19. Zhou L., Cheng L., He Y., Gu Y., Wang Y., Wang C. Association of gene polymorphisms of FV, FII, MTHFR, Serpine1, CTL4A, IL10, and TNF alpha with pre-eclampsia in Chinese women. Inflamm Res. 2016; 65 (9):717-724
20. Pereza N., Ostojic S., Kapovic M., Peterlin B. Systematic review and meta-analysis of genetic assotiation studies in idiopathic recurrent spontaneous abortion. Fertil Steril. 2017; 107 (1): 150-159
21. Witten I.H., E. Frank, M.A. Hall. Data Mining: Practical machine learning tools and techniques. — 3rd Edition. Morgan Kaufmann; 2011
22. Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium. RCOG Green-top Guideline. 2015; №37a
23. Hickey S.E., Curry C.J., Toriello H.V.. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genet Med. 2013; 15(2): 6-10
24. Баранов В. С., ред. Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины СПб.: ООО Издательство Н-Л; 2009
25. Clark P., Freeman D.J., Streja E., Sattar N., Walker I.D., Greer I.A. The G-to-T point mutation in codon 34 of the factor XIII gene and the risk of pre-eclampsia. Coagul Fibrinolysis. 2003; 14 (2): 55-61
26. Li J., Wu H, Chen Y, Wu H, Xu H, Li L. Genetic association between FXIII and β-fibrinogen genes and women with recurrent spontaneous abortion: a meta- analysis. Assist Reprod Genet. 2015; 32 (5): 25-28
27. Barlic M., Seremak-Mrozikiewicz A., Drews K., Klejewski A., Kurzawinska G., Lowicki Z. et al. Correlarion between factor VII and PAI-1 genetic variants and recurrent miscarriage. Ginekol Pol. 2016; 87 (7): 504-509
28. Serimac-Mrozikiewicz A., Bogacz A., Bartkowiak-Wieczorek J. et al. The importance of MTHFR, MTR, MTRR and CSE expression levels in Caucasian women with preeclampsia. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2015; 188: 113
29. Wang B.J., Liu M.J., Wang Y. et al. Association between SNPs in genes involved in folate metabolism and preterm birth risk. Genet Mol Res. 2015; 14 (1): 850

Авторы
Кудрявцева Елена Владимировна
ФГБОУ ВО «УГМУ» Минздрава России
Кандидат медицинских наук, врач-генетик, доцент кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ПП и ПФ
Российская Федервация, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3
e.kudryavtseva@geno-med.ru.

Ковалев Владислав Викторович
ФГБОУ ВО «УГМУ» Минздрава России
Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ФПК и ПП и ПФ
Российская Федерация, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3
vvkovalev55@gmail.com

Угаров Игорь Викторович
ООО «эксДжен Сайбернетикс»
Кандидат медицинских наук, врач-биофизик, генеральный директор
Российская Федерация, 129344, г Москва, ул. Верхоянская, 18/2, к.4
iugarov@yandex.ru

Дудурич Василиса Валерьевна
Генетическая лаборатория Сербалаб
Директор по развитию, биолог, генетик-консультант
Российская Федерация, 199106 г. Санкт-Петербург Большой проспект ВО, д.90 к.2 лит.»3»
vdudurich@cerbalab.ru.

Ваганова Ирина Юрьевна
ФГБОУ ВО «УГМУ» Минздрава России
Студентка 5 курса педиатрического факультета
Российская Федерация, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3
summer2403@mail.ru

Теребенина Ирина Дмитриевна
ФГБОУ ВО «УГМУ» Минздрава России
Студентка 5 курса педиатрического факультета
Российская Федерация, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3
summer2403@mail.ru