НЕЙРОСЕТЕВОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ МУЛЬТИТАРГЕТНОГО СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКОГО МЕХАНИЗМА КЛЕТОЧНОГО СТРЕССА
DOI: 10.22138/2500-0918-2025-22-1-73-91
УДК 615.015.11: 544.165: 575.112: [004.032.26 + 544.187.2]
П.М. Васильев¹,², А.П. Сарапульцев¹,³, М.В. Комелькова¹,
М.А. Перфильев¹,², А.Н. Кочетков², Г.П. Сарапульцев³, С.А. Федоров¹,
П.О. Платковский¹, И.А. Утепова¹,⁴, С.Л. Деев⁴
¹ ФГАОУ ВО «Южно-Уральский государственный университет
(национальный исследовательский университет)», г. Челябинск, Российская Федерация;
² ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Волгоград, Российская Федерация;
³ ФГБУН Институт иммунологии и физиологии
Уральского отделения Российской академии наук, г. Екатеринбург, Российская Федерация;
⁴ ФГАОУ ВО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России
Б.Н. Ельцина», г. Екатеринбург, Российская Федерация
Резюме. Цель исследования. Построение нейросетевой мультитаргетной регрессионной модели зависимости SERT-аффинитета химических соединений от энергий их докинга в релевантные биомишени, анализ чувствительности полученной модели и выявление ключевых биомишеней, наиболее существенно влияющих на аффинность соединений к серотониновому транспортеру. Материалы и методы. Данные по 2D-структуре и SERT-ингибирующей активности 3436 известных соединений и препаратов; 478 3D-моделей белков мишеней человека, релевантных SERT-ингибирующей активности; 10 оригинальных и лицензионных компьютерных программ. Проводилось построение оптимизированных 3D-моделей SERT-ингибирующих соединений и препаратов; определение биомишеней, релевантных SERT-ингибирующей активности; нахождение сайтов связывания и валидных 3D-моделей этих биомишеней; проведение ансамблевого докинга известных SERT-ингибиторов в релевантные биомишени, вычисление минимальных энергий докинга, формирование обучающей выборки; обучение и тестирование регрессионных нейронных сетей, выбор лучшей нейросети; анализ чувствительности нейросетевой мультитаргетной модели, выявление ключевых биомишеней, существенно влияющих на SERT-аффинность. Результаты. Определена 21 биомишень, релевантная SERT-ингибирующей активности, выявлено для них 25 сайтов связывания, найдены 68 валидных 3D моделей. Выполнен ансамблевый докинг известных SERT-ингибиторов в релевантные биомишени, сформирована обучающая выборка. Обучено 7500 нейросетей, построена регрессионная нейросетевая модель зависимости SERT-аффинности соединений от их аффинности к 24 сайтам 20 релевантных биомишеней, имеющая коэффициент корреляции RTotal=0,885 и статистическую достоверность p<5·10ˉ⁷. Проведен анализ чувствительности этой модели, выявлены 12 ключевых биомишеней, наиболее существенно влияющих на SERT-аффинность. Выводы. С использованием методов искусственного интеллекта найдены 12 ключевых биомишеней, наиболее существенно влияющих на аффинность к SERT, из которых шесть мишеней характеризуются положительным влиянием (ADRA1A, AMPA, DRD1, GAT1, HTR2A-Alo, HTR3A) и шесть мишеней характеризуются отрицательным влиянием (HTR2C, JAK2, MAPK11, NMDA-Block, ROCK2, SLC18A2). Указанные биомишени отражают мультитаргетный механизм серотонинергической регуляции клеточного стресса при воспалении и различных функциональных расстройствах.
Ключевые слова: искусственные нейронные сети, ингибиторы серотонинового транспортера, релевантные биомишени, докинг, серотонинергические механизмы клеточного стресса
Конфликт интересов отсутствует.
Контактная информация автора, ответственного за переписку:
Сарапульцев Алексей Петрович
asarapultsev@gmail.com
Дата поступления: 28.11.2024
Образец цитирования: Васильев П.М., Сарапульцев А.П., Комелькова М.В., Перфильев М.А., Кочетков А.Н., Сарапульцев Г.П., Федоров С.А., Платковский П.О., Утепова И.А., Деев С.Л. Нейросетевое моделирование мультитаргетного серотонинергического механизма клеточного стресса. [Электронный ресурс] Вестник уральской медицинской академической науки. 2025, Том 22, № 1, с. 73–91, DOI: 10.22138/2500-0918-2025-22-1-73-91
ЛИТЕРАТУРА
1. Gusev E., Zhuravleva Y. Inflammation: A New Look at an Old Problem. International Journal of Molecular Sciences. 2022; 23(9): 4596. DOI: 10.3390/ijms23094596.
2. Gusev E, Sarapultsev A. Interplay of G-proteins and Serotonin in the Neuroimmunoinflammatory Model of Chronic Stress and Depression: A Narrative Review. Current Pharmaceutical Design. 2024; 30(3): 180-214. DOI: 10.2174/0113816128285578231218102020.
3. Vassiliev P.M., Spasov A.A., Kochetkov A.N., Perfilev M.A., Koroleva A.R. Consensus ensemble neural network multitarget model of RAGE inhibitory activity of chemical compounds. Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry. 2021; 15(4): 281-289. DOI: 10.1134/S1990750821040107.
4. Vassiliev P.M., Maltsev D.V., Spasov A.A., Perfilev M.A., Skripka M.O., Kochetkov A.N. Consensus Ensemble Multitarget Neural Network Model of Anxiolytic Activity of Chemical Compounds and Its Use for Multitarget Pharmacophore Design. Pharmaceuticals. 2023; 16(5): 731. DOI: 10.3390/ph16050731.
5. Филимонов Д.А., Поройков В.В., Глориозова Т.А., Лагунин А.А. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ PASS № 2006613275 от 15.09.2006. – М., Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.
6. Лагунин А.А., Поройков В.В., Филимонов Д.А., Глориозова Т.А. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ PharmaExpert № 2006613590 от 16.10.2006. – М., Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.
7. Vassiliev P.M., Spasov A.A., Kosolapov V.A., Kucheryavenko A.F., Gurova N.A., Anisimova V.A. Consensus Drug Design Using IT Microcosm. In: Application of Computational Techniques in Pharmacy and Medicine (L. Gorb, V. Kuz’min, E. Muratov Eds.): Dordrecht (Netherlands): Springer Science + Business Media; 2014: 369-431.
8. Vasilyev P.M., Luzina O.A., Babkov D.A., Appazova D.T., Salakhutdinov N.F., Spasov A.A. Studying Dependences Between the Chemotype Structure of Some Natural Compounds and the Spectrum of Their Targeted Activities Correlated with the Hypoglycemic Effect. Journal of Structural Chemistry. 2019; 60(11): 1827-1832. DOI: 10.1134/S0022476619110179.
9. Csizmadia F. JChem: Java applets and modules supporting chemical database handling from web browsers. Journal of Chemical Information and Modeling. 2000; 40(2):323-324. DOI: 10.1021/ci9902696.
10. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods VI: more modifications to the NDDO approximations and re-optimization of parameters. Journal of Molecular Modeling. 2013; 19(1): 1-32. DOI: 10.1007/s00894-012-1667-x.
11. Dallakyan S., Olson A.J. Small-molecule library screening by docking with PyRx. Methods in Molecular Biology. 2015; 1263: 243-250. DOI: 10.1007/978-1-4939-2269-7_19.
12. Laskowski R.A., Swindells M.B. LigPlot+: multiple ligand-protein interaction diagrams for drug discovery. Journal of Chemical Information and Modeling. 2011; 51(10): 2778-2786. DOI: 10.1021/ci200227u.
13. Trott O., Olson A.J. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization and multithreading. Journal of Computational Chemistry. 2010; 31(2): 455-461. DOI: 10.1002/jcc.21334.
14. Hilbe J.M. Statistica 7: an overview. The American Statistician. 2007; 61(1): 91-94.
15. Васильев П.М., Сарапульцев А.П., Комелькова М.В. и др. Свидетельство о государственной регистрации базы данных «Ингибиторы серотонинового траспортера SERT» № 2024621764 от 22.04.2024. Официальный бюллетень «Программы для ЭВМ. БД. ТИМС». 2024; 5.
16. Sarapultsev A., Vassiliev P., Grinchii D., Kiss A., Mach M., Osacka J., Balloova A., Paliokha R., Kochetkov A., Sidorova L., Sarapultsev P., Chupakhin O., Rantsev M., Spasov A., Dremencov E. Combined in silico, ex vivo, and in vivo Assessment of L-17, a Thiadiazine Derivative with Putative Neuro- and Cardioprotective and Antidepressant Effects. International Journal of Molecular Sciences. 2021; 22(24): 13626. DOI: 10.3390/ijms222413626.
17. Vasil’ev P.M., Kochetkov A.N., Yanalieva L.R., Vorfolomeeva V.V., Babkova V.A., Butov G.M., Burmistrov V.V., Popov O.A. Hierarchical Assessment of the Structural Similarity of Pharmacologically Active Compounds. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2021; 54(10): 1019-1023. DOI: 10.1007/s11094-021-02314-2.
18. Колмогоров А.Н. О представлении непрерывных функций нескольких переменных в виде суперпозиции непрерывных функций одного переменного. Доклады АН СССР. 1958; 114(5): 953-956.
Авторы
Васильев Павел Михайлович
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Доктор биологических наук, старший научный сотрудник ВАК (доцент)
Заведующий лабораторией информационных технологий в фармакологии и компьютерного моделирования лекарств Научного центра инновационных лекарственных средств с опытно-промышленным производством
pvassilev@mail.ru
Волгоград, Российская Федерация
Сарапульцев Алексей Петрович
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук
Доктор биологических наук
Заведующий лабораторией иммунопатофизиологии ИИФ УрО РАН
a.sarapultsev@gmail.com
Екатеринбург, Российская Федерация
Комелькова Мария Владимировна
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Южно-Уральский государственный университет (национальный исследовательский университет)»
Доктор биологических наук
Старший научный сотрудник научно-образовательного Российско-китайского центра системной патологии ЮУрГУ
mkomelkova@mail.ru
Челябинск, Российская Федерация
Перфильев Максим Алексеевич
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Младший научный сотрудник лаборатории информационных технологий в фармакологии и компьютерного моделирования лекарств Научного центра инновационных лекарственных средств с опытно-промышленным производством
maxim.firu@yandex.com
Волгоград, Российская Федерация
Кочетков Андрей Николаевич
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Системный администратор лаборатории информационных технологий в фармакологии и компьютерного моделирования лекарств Научного центра инновационных лекарственных средств с опытно-промышленным производством
akocha@mail.ru
Волгоград, Российская Федерация
Сарапульцев Герман Петрович
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук
Аспирант
dr.sarapultsev@gmail.com
Екатеринбург, Российская Федерация
Федоров Станислав Анатольевич
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Южно-Уральский государственный университет (национальный исследовательский университет)»
Лаборант-исследователь управления научной и инновационной деятельности
fedorovstas2016@yandex.ru
Челябинск, Российская Федерация
Платковский Павел Олегович
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Южно-Уральский государственный университет (национальный исследовательский университет)»
Лаборант-исследователь управления научной и инновационной деятельности
paw.platkovski@yandex.ru
Челябинск, Российская Федерация
Утепова Ирина Александровна
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина»
Доктор химических наук, доцент
Профессор
irina-utepova@yandex.ru
Екатеринбург, Российская Федерация
Деев Сергей Леонидович
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина»
Кандидат химических наук, доцент
Доцент
deevsl@yandex.ru
Екатеринбург, Российская Федерация