НЕЙРОИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЕ ВЛИЯНИЕ ЛИМФОЦИТОВ СЕЛЕЗЁНКИ, МОДИФИЦИРОВАННЫХ СИНТЕТИЧЕСКИМ ЛИГАНДОМ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ, ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ АЛКОГОЛИЗМЕ
DOI: 10.22138/2500-0918-2025-22-4-419-433
УДК 616-002-008.953-092
И.В. Савкин, Е.В. Маркова
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» (НИИФКИ), г. Новосибирск, Российская Федерация
Резюме. Длительное воздействие этанола на организм приводит к нарушению функционального состояния лимфоцитов, что является одним из ключевых аспектов патогенеза алкогольной зависимости. ГАМКа/бензодиазепиновый рецепторный комплекс (ГАМКа/БДР) выступает в качестве молекулярной мишени этанола в клетках, потенцируя эффекты алкоголя. Мы впервые продемонстрировали, что оригинальное соединение орто-фторбензонал (о-ФБ), синтетический лиганд БДР, обладает иммуномодулирующими свойствами и способно восстанавливать in vitro активность лимфоцитов длительно алкоголизированных мышей. Цель исследования: изучение нейроиммуномодулирующего влияния лимфоцитов селезёнки, модифицированных in vitro о-ФБ, в организме длительно алкоголизированного сингенного реципиента. Материалы и методы. Исследование выполнено на длительно алкоголизированных мышах-самцах (CBAxC57BL/6) F1 10-11 месячного возраста (10% раствор этанола на протяжении 6 месяцев в качестве единственного источника жидкости), которые были использованы в качестве доноров и реципиентов лимфоцитов селезенки. Указанные клетки были модифицированы in vitro о-ФБ. После системного введения этих клеток у реципиентов оценивали характерные для алкоголизма паттерны поведения и показатели функциональной активности иммунной и нервной систем. Результаты исследования. Установлено, что после внутривенного введения модифицированных in vitro о-ФБ селезеночных лимфоцитов у длительно алкоголизированных сингенных реципиентов регистрируется снижение алкогольной мотивации, стимуляция двигательной и исследовательской активностей в тесте «Открытое поле». В отдельных структурах головного мозга при этом наблюдается модуляция количественного содержания ряда цитокинов в сторону снижения ряда провоспалительных (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и ИФН-γ) и повышения ИЛ-10, цитокина с противовоспалительной активностью. Изменение цитокинового профиля в мозге сопровождалось повышением уровня BDNF в гиппокампе. Иммуномодулирующее влияние о-ФБ-модифицированных лимфоцитов проявилось в стимуляции гуморального и клеточного иммунного ответа, оценённых по относительному количеству антителообразующих клеток селезёнки и уровню реакции гиперчувствительности замедленного типа соответственно, а также в повышении спонтанной и митоген-индуцированной пролиферативной активности спленоцитов. Заключение. о-ФБ-модифицированные селезеночные лимфоциты в организме сингенного длительно алкоголизированного реципиента оказывают выраженное нейроиммуномодулирующее влияние, корригируя поведенческие паттерны, характерные для алкоголизма, ингибируя нейровоспаление и позитивно влияя на нейропластичность, что является экспериментальным обоснованием перспективности иммунотерапии алкоголизма на основе аутологичных иммунокомпетентных клеток, модифицированных ex vivo синтетическими лигандами БДР.
Эти результаты служат основой для разработки новых методов иммунотерапии алкоголизма с использованием собственных иммунных клеток пациента, модифицированных в лабораторных условиях с помощью синтетических лигандов БДР.
Ключевые слова: длительно алкоголизированные мыши, орто-фторобензонал, лимфоциты селезёнки, иммунный ответ, цитокины, нейротрофический фактор мозга, поведение
Конфликт интересов отсутствует.
Контактная информация автора, ответственного за переписку:
Савкин Иван Владимирович
i.v.savkin2020@yandex.ru
Дата поступления: 25.04.2025
Образец цитирования: Савкин И.В., Маркова Е.В. Нейроиммуномодулирующее влияние лимфоцитов селезёнки, модифицированных синтетическим лигандом бензодиазепиновых рецепторов при экспериментальном алкоголизме. [Электронный ресурс] Вестник уральской медицинской академической науки. 2025, Том 22, № 4, с. 419–433, DOI: 10.22138/2500-0918-2025-22-4-419-433
Работа выполнена за счет средств федерального бюджета РФ, выделенных на выполнение фундаментальных научных исследований в ФГБНУ «НИИ фундаментальной и клинической иммунологии».
ЛИТЕРАТУРА
1. Информационный бюллетень ВОЗ. Алкоголь, 2024.
2. Pasala S., Barr T., Messaoudi I. Impact of alcohol abuse on the adaptive immune system //Alcohol research: current reviews. – 2015. – V. 37. – №. 2. – P. 185.
3. Mandrekar P., Ambade A. Immunity and inflammatory signaling in alcoholic liver disease //Hepatology international. – 2014. – V. 8. – P. 439-446. doi: 10.1007/s12072-014-9518-8.
4. Aurelian L., Balan I. GABA AR α2-activated neuroimmune signal controls binge drinking and impulsivity through regulation of the CCL2/CX3CL1 balance //Psychopharmacology. – 2019. – V. 236. – P. 3023-3043, doi: 10.1007/s00213-019-05220-4.
5. Ветлугина Т., Прокопьева В., Бохан Н. Биологические основы адъювантной терапии алкоголизма. – Litres, 2023.
6. Follesa P, Floris G, Asuni GP, Ibba A, Tocco MG, Zicca L, Mercante B, Deriu F, Gorini G. Chronic intermittent ethanol regulates hippocampal GABA (A) receptor delta subunit gene expression //Frontiers in cellular neuroscience. – 2015. – Т. 9. – С. 445. doi: 10.3389/fncel.2015.00445.
7. Shushpanova T.V., Bokhan N.A., Slepchenko G. B., Markova E.V., Shushpanova O.V.,
Smirnova I.N., Zaitsev A.А., Kolomiets N. E., Kuksenok V.Yu., Filimonov V. D. Halonal, an original benzoylated phenobarbital derivative anticonvulsant: in vivo evaluation, chemometric and molecular docking studies of enantiomers //Mendeleev Communications. – 2024. – Т. 34. – №. 6. – С. 854-858. doi: 10.1016/j.mencom.2024.10.027.
8. Markova E., Savkin I., Shushpanova T.. Effect of original anticonvulsant ortho-fluoro-benzonal on immune cells functional properties at chronic ethanol intoxication. European Psychiatry, 2022.-V. 65(S1): S816. doi: 10.1192/j.eurpsy.2022.2111
9. Маркова Е.В. Иммунокомпетентные клетки и регуляция поведенческих реакций в норме и патологии. Красноярск: Научно-инновационный центр, 2021.- 184 с.. doi: 10.12731/978-5-907208-67-4.
10. Markova E.V., Knyazheva M.A., Tikhonova M.A., Amstislavskaya T.G. Structural and functional characteristics of the hippocampus in depressive-like recipients after transplantation of in vitro caffeine-modulated immune cells. Neurosci. Lett., 2022, Vol. 786, pp. 136790. doi: 10.1016/j.neulet.2022.136790.
11. Markova E.V., Knyazheva M A. Immune cells as a potential therapeutic agent in the treatment of depression. Medical Immunology (Russia)., 2021. –V. 23.- № 4. — P. 699-704. doi: 10.15789/1563-0625-ICA-2277.
12. Markovaa, E.V., Savkin I.V., Serenko E.V., Knyazheva M.A., Shevchenko Yu.A. The central effects of peripherally administered immune cells modulated by an original anticonvulsant in experimental alcoholism. Neurochemical Journal, 2023.- Vol. 17.-№ 4.- Р. 534–542..
13. Peterson P., Jones E., Oliphant T. SciPy: Open source scientific tools for Python //SciPy: Open Source Scientific Tools for Python. – 2001.
14. Feltenstein M. W., See R. E. Systems level neuroplasticity in drug addiction //Cold Spring Harbor perspectives in medicine. – 2013. – Т. 3. – №. 5. – С. a011916. doi: 10.1101/cshperspect.a011916.
15. Pérez-Reytor D., Karahanian E. Alcohol use disorder, neuroinflammation, and intake of dietary fibers: a new approach for treatment //The American journal of drug and alcohol abuse. – 2023. – Т. 49. – №. 3. – С. 283-289. doi: 10.1080/00952990.2022.2114005.
Авторы
Савкин Иван Владимирович,
Научный сотрудник лаборатории нейроиммунологии
i.v.savkin2020@yandex.ru
Маркова Евгения Валерьевна,
Доктор медицинских наук, главный научный сотрудник и заведующий лабораторией нейроиммунологии
evgeniya_markova@mail.ru
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-сследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» (НИИФКИ)
Новосибирск, Российская Федерация