МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ ИММУННОЙ ПРИВИЛЕГИИ РОГОВИЦЫ: TSP-1, MIF, IL-1RA, IDO И FasL ПРИ ОТТОРЖЕНИИ АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА РОГОВИЦЫ
DOI: 10.22138/2500-0918-2025-22-4-392-403 (In Russ)
УДК 632.938+617.7
А.А. Кузнецов¹, А.М. Быстров¹,², Е.В. Давыдова¹,², Т.В. Гаврилова³, М.В. Черешнева⁴
¹ГБУЗ Челябинская областная клиническая больница, г. Челябинск, Российская Федерация;
²ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Челябинск, Российская Федерация;
³ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Пермь, Российская Федерация;
⁴ФГБУН Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения, Российской академии наук, г. Екатеринбург, Российская Федерация
Резюме. Роговица обладает уникальной иммунной привилегией, обеспечиваемой аваскулярностью, отсутствием лимфатических сосудов и активной секрецией иммуносупрессивных факторов (TGF-β, FasL, TSP-1). Эти механизмы подавляют воспаление и предотвращают реакцию отторжения аллотрансплантата. Однако при травмах, инфекциях или хроническом воспалении защитные барьеры нарушаются: активируется неоангиогенез, происходит инфильтрация иммунными клетками и дисрегуляция локального цитокинового баланса. Особую роль в этом процессе играет мукозассоциированная лимфоидная ткань (MALT), которая в норме поддерживает толерантность, но при повреждении роговицы становится источником провоспалительных сигналов, запускающих адаптивный иммунитет против трансплантата. Цель исследования: анализ динамики биомаркеров слезной жидкости (TSP-1, MIF, IL-1Ra, IDO, FasL) для оценки их роли в нарушении иммунной привилегии роговицы и развитии отторжения трансплантата. Материалы и методы. В исследование включены 55 пациентов, перенесших сквозную кератопластику (2019–2024 гг.) «высокого риска» отторжения трансплантата. Забор слезной жидкости проводился до операции, на 3, 6, 9 и 12 месяцы после вмешательства. Ретроспективно были сформированы две подгруппы: 1а – включала пациентов с наличием отторжения трансплантата, зафиксированного клинически и инструментально, на любом сроке всего периода наблюдения (n = 40) и 1б подгруппу (сравнения) составили пациенты, у которых на всем протяжении динамического наблюдения не было зафиксировано эпизода отторжения (n = 15). Контрольную группу для определения референсных значений изучаемых показателей в слезной жидкости составили лица, не имеющие офтальмологической патологии (n = 22). Иммунологическое исследование выполнено иммуноферментным методом с использованием тест-систем для определения уровней исследуемых маркеров (Cloud-Clone Corp., China). Учет результатов проводили на планшетном фотометре Multiscan Plus (Labsystems, Финляндия) при соответствующей длине волны. Статистическая обработка выполнена с использованием критерия Манна-Уитни (p<0,05). Результаты. У пациентов с отторжением аллотрансплантата роговицы выявлен дисбаланс маркеров: снижение TSP-1, гиперэкспрессия MIF; дефицит IL-1Ra; снижение уровней IDO и FasL. Обсуждение. Дисбаланс исследуемых маркеров формирует порочный круг: снижение TSP-1 и FasL стимулирует ангиогенез и воспаление, гиперэкспрессия MIF усугубляет хроническое воспаление, а дефицит IL-1Ra и IDO нарушает иммунный гомеостаз. Это приводит к структурным изменениям роговицы (отек, васкуляризация, эпителиальные дефекты) и клиническим признакам отторжения. Полученные данные подчеркивают, что мониторинг данных биомаркеров в слезной жидкости позволяет выявить ранние признаки утраты иммунной привилегии, что критически важно для своевременной коррекции терапии. Заключение. Исследование подтверждает, что молекулярный анализ слезной жидкости позволяет идентифицировать ранние признаки утраты иммунной привилегии. Полученные данные подчеркивают важность комплексного подхода к мониторингу маркеров иммунной привилегии роговицы для прогнозирования отторжения и оптимизации клинического ведения пациентов после кератопластики.
Ключевые слова: трансплантация роговицы, отторжение, цитокины, иммунная привилегия
Конфликт интересов отсутствует.
Контактная информация автора, ответственного за переписку:
Быстров Алексей Михайлович
highvision@bk.ru
Дата поступления: 17.04.2025
Образец цитирования:
Кузнецов А.А, Быстров А.М., Давыдова Е.В., Гаврилова Т.В., Черешнева М.В. Молекулярные маркеры иммунной привилегии роговицы: TSP-1, MIF, IL-1RA, IDO и FasL при отторжении аллотрансплантата роговицы [Электронный ресурс] Вестник уральской медицинской академической науки. 2025, Том 22, № 4, с. 392–403, DOI: 10.22138/2500-0918-2025-22-4-392-403
Работа выполнена в рамках госзадания ИИФ УрО РАН (№ гос. Регистрации 122020900136-4)
ЛИТЕРАТУРА
1. Maharana P. K., Mandal S., Kaweri L., Sahay P., Lata S., Asif M. I. et al. Immunopathogenesis of corneal graft rejection. Indian Journal of Ophthalmology. 2023; 71(5): 1733-1738.
2. Mandal S., Maharana P. K., Kaweri L., Asif M. I., Nagpal R., Sharma N. Management and prevention of corneal graft rejection. Indian Journal of Ophthalmology. 2023; 71(9): 3149-3159.
3. Scarabosio A., Surico P. L., Tereshenko V., Singh R. B., Salati C., Spadea L. et al. Whole-eye transplantation: Current challenges and future perspectives. World Journal of Transplantation. 2024; 14(2): 95009.
4. Yin J. Advances in corneal graft rejection. Current Opinion in Ophthalmology. 2021; 32(4): 331-337.
5. Sakowska J., Glasner P., Dukat-Mazurek A., Rydz A., Zieliński M., Pellowska I. et al. Local T cell infiltrates are predominantly associated with corneal allograft rejection. Transplant Immunology. 2023; 79: 101852.
6. Vabres B., Pleyer U., Hjortdal J., Murphy C. C., Armitage W. J., Imrie L. et al. Corneal Graft Rejection: Is it Reflected in Peripheral Immune Cells? Results of a Prospective Multicenter Study (VISICORT). Transplantation. 2025: 10-1097.
7. Аветисов С. Э., Егоров Е. А., Мошетова Л. К., ред. Национальное руководство по офтальмологии. В кн.: Мороз З. И. Кератопластика и кератопротезирование. М.: Гэотар-Медиа; 2008: 472-474.
8. Быстров, А.М., Кузнецов, А.А. Динамика показателей VEGF и TGF-β в слезной жидкости как предиктор отторжения трансплантата роговицы. Российский иммунологический журнал. 2025; 28 (1): 103-108.
9. Ren Y., Dong X., Zhao H., Feng J., Chen B., Zhou Y. et al. Myeloid-derived suppressor cells improve corneal graft survival through suppressing angiogenesis and lymphangiogenesis. American Journal of Transplantation. 2021; 21(2): 552-566.
10. Osipyan, A., Chen D., Dekker F.J. Epigenetic regulation in macrophage migration inhibitory factor (MIF)-mediated signaling in cancer and inflammation. Drug discovery today. 2021; 26(7): 1728-1734.
11. Chakraborty J., Roy S., Pandey P., Mohanty S., Tandon R., Ghosh S. Macrophage plasticity and differentiation on the decellularized human cornea. Journal of Materials Research. 2023; 38(20): 4625-4640.
12. Zhu J., Inomata T., Di Zazzo A., Kitazawa K., Okumura Y., Coassin M. et al. Role of immune cell diversity and heterogeneity in corneal graft survival: A systematic review and meta-analysis. Journal of Clinical Medicine. 2021; 10(20): 4667.
13. Okabe T., Kobayashi W., Hariya T., Yokokura S., Nakazawa T. Association between aqueous humor cytokines and postoperative corneal endothelial cell loss after Descemet stripping automated endothelial keratoplasty. PLoS ONE. 2021; 16(12): e0260963.
14. Drzyzga Ł., Śpiewak D., Dorecka M., Wyględowska-Promieńska D. Available therapeutic options for corneal neovascularization: A review. International Journal of Molecular Sciences. 2024; 25(10): 5479
15. Ke H., Zhang W., Xu W., Cao Q., Li L., Liu H. Indoleamine 2,3-dioxygenase-transfected bone marrow-derived mesenchymal stem cells promote corneal allograft survival by inhibiting T cell proliferation: A rat study. Transplant Immunology. 2024; 82: 101960.
16. Li S., Zhang P., Li A., Bao J., Pan Z., Jie Y. Rho-kinase inhibitor alleviates CD4+ T cell mediated corneal graft rejection by modulating its STAT3 and STAT5 activation. Experimental Eye Research. 2024; 242: 109857.
17. Sakowska J., Glasner P., Zieliński M., Trzonkowski P. Corneal allografts: Factors for and against acceptance. Journal of Immunology Research. 2021; 2021: 5372090.
18. Lee Y. J., Cho M. L. Targeting T helper 17 cells: Emerging strategies for overcoming transplant rejection. Clinical Transplantation and Research. 2024; 38(4): 309-321.
Авторы
Кузнецов Андрей Александрович
ГБУЗ Челябинская областная клиническая больница
Кандидат медицинских наук, заведующий офтальмологическим центром
cheloptic@mail.ru
Челябинск, Российская Федерация
Быстров Алексей Михайлович
ГБУЗ Челябинская областная клиническая больница, г. Челябинск, Российская Федерация;
ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Врач-офтальмолог офтальмологического отделения №1, старший лаборант кафедры медицинской реабилитации и спортивной медицины
highvision@bk.ru
Челябинск, Российская Федерация
Давыдова Евгения Валерьевна
ГБУЗ Челябинская областная клиническая больница, г. Челябинск, Российская Федерация;
ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Доктор медицинских наук, доцент, заведующая отделением ранней медицинской реабилитации, профессор кафедры медицинской реабилитации и спортивной медицины
davidova-ev.med@yandex.ru
Челябинск, Российская Федерация
Гаврилова Татьяна Валерьевна
ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент Российской академии наук, заведующая кафедрой офтальмологии
gavrilova.tv@mail.ru
Пермь, Российская Федерация
Черешнева Маргарита Владимировна
ФГБУН Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук
Доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, главный научный сотрудник лаборатории иммунофизиологии и иммунофармакологии, mchereshneva@mail.ru
Екатеринбург, Российская Федерация