МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ИЗУЧЕНИЮ ДЕТЕРМИНАНТ СОМАТИЧЕСКОЙ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ГЕТЕРОПЛАЗМИИ ПОЖИЛЫХ ЛЮДЕЙ

А.Г. Гончаров¹, К.Ю. Попадьин¹, И.И. Козенков¹, А.Г. Михайлова¹,
В.В. Лобанова¹, М.А. Татаркина¹, Д.В. Ильющенко¹,
И.В. Реверчук¹, А.М. Тынтерова¹, А.А. Двирский²,
А.Х. Джигкаев³, Е.В. Тимофеева¹, К.В. Гунбин¹

DOI: 10.22138/2500-0918-2022-19-3-322-332
УДК 575.191:612.014.24

¹ ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта»,
г. Калининград, Российская Федерация;
² ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского»
Минобрнауки России, г. Симферополь, Российская Федерация;
³ Центр высоких медицинских технологий МЗ РФ,
г. Калининград, Российская Федерация

Резюме. В статье обосновывается алгоритм и методология исследования, нацеленного на поиск и анализ детерминант соматической митохондриальной гетероплазмии пожилых людей. Старение рассматривается как сложившийся в процессе эволюции процесс, характеризующийся снижением всех основных биологических функций и сопровождающийся постепенной деградацией органов, тканей и систем организма, приведена классификация основных гипотез и теорий старения. Отмечена необходимость разработки диагностических критериев и маркеров, позволяющих дифференцировать понятия «здоровое старение» от болезней пожилого возраста. Отдельно авторы анализируют роль митохондрий в развитии возрастных изменений, связанных с развитием нейродегенерации и мышечной дистрофии. Отмечено, что развитие старческих изменений в той или иной степени связаны с основной функцией митохондрий, а именно окислением питательных веществ и производством молекул АТФ — универсального источника энергии для большинства биологических процессов в клетках. Для митохондриального генома предложен движущий механизм, объясняющий, каким образом митохондриальные соматические мутации могут приводить к некоторым фенотипам старения — нейродегенерации и мышечной дистрофии. Для установления связи между митохондриальными соматическими делециями и возрастными изменениями разработан алгоритм и методология, базирующиеся на комплексном изучении анализ детерминант соматической митохондриальной гетероплазмии пожилых людей на когорте пожилых людей. Планируется проанализировать динамику митохондриальных соматических мутаций в мышечных тканях (биопсии) для 450 пожилых добровольцев. Авторами предлагается оригинальный подход к определению гетероплазмии мтДНК и выявлению de-novo мутаций, включающий обогащение фракций митохондрий и очистке мтДНК мышечной ткани, а также методика количественной оценки копийности мтДНК для нормировки количества геномного материала образцов. Полученный материал будет использован для подготовки библиотек для секвенирования на NGS-платформах. В последующем данные биоинформатического анализа будут сопоставлены с результатами невролого-психологических исследований, включающими оценку уровня когнитивных процессов, наличие астенических расстройств, оценку реабилитационного потенциала пациента. Предполагается, что этот блок позволит нам в дальнейшем выделить среди добровольцев как минимум три группы, а именно: лиц с нормальным старением (healthy aging), пациентов с ослаблением умственных и физических способностей, связанных с нейродегенеративными процессами или пациентов с сосудистыми патологиями. С целью поиска в иммунной системе информативных маркеров, позволяющих дифференцировать «здоровое старение» от болезней пожилого возраста, предполагается произвести корреляционный анализ результатов оценки иммунного и цитокинового статуса с данными клинических и биоинформационных исследований.

Ключевые слова: методология, здоровое старение, митохондриальная гетероплазмия, неврологический статус, психологическое тестирование, иммунный статус

Конфликт интересов отсутствует.
Контактная информация автора, ответственного за переписку:
Гончаров Андрей Геннадьевич
agoncharov59@mail.ru
Дата поступления 14.07.2022 г.
Образец цитирования:
Гончаров А.Г., Попадьин К.Ю., Козенков И.И., МихайловаА.Г., Лобанова В.В., Татаркина М.А., Ильющенко Д.В., Реверчук И.В., Тынтерова А.М., ДвирскийА.А., Джигкаев А.Х., Тимофеева Е.В., Гунбин К.В. Методологические подходы к изучению детерминант соматической митохондриальной гетероплазмии пожилых людей. Вестник уральской медицинской академической науки. 2022, Том 19, №3, с. 322–332, DOI: 10.22138/2500-0918-2022-19-3-322-332

ЛИТЕРАТУРА
1. Лобачев А.Н. Биогенез митохондрий при дифференциации и старении клеток. М., 1985. ВИНИТИ 19.09.85, № 6756-В85 (28 с.) (Статья цитирована по Березина Т.Н. — Вероятностный подход к продолжительности жизни в современных теориях старения // Психолог. – 2016. – № 1. – С. 93 — 106. DOI: 10.7256/2409-8701.2016.1.18716
2. Amorim JA, Coppotelli G, Rolo AP, Palmeira CM, Ross JM, Sinclair DA. Mitochondrial and metabolic dysfunction in ageing and age-related diseases. Nat Rev Endocrinol. 2022 Apr;18(4):243-258 doi: 10.1038/s41574-021-00626-7.
3. Arbeithuber B, Hester J, Cremona MA, Stoler N, Zaidi A, Higgins B, Anthony K, Chiaromonte F, Diaz FJ, Makova KD. Age-related accumulation of de novo mitochondrial mutations in mammalian oocytes and somatic tissues. PLoS Biol. 2020 Jul 15;18(7):e3000745 doi: 10.1371/journal.pbio.3000745
4. Brunk UT, Terman A. Lipofuscin: mechanisms of age-related accumulation and influence on cell function. Free Radic Biol Med. 2002 Sep 1;33(5):611-9 doi: 10.1016/s0891-5849(02)00959-0
5. Guo X, Popadin KY, Markuzon N, Orlov YL, Kraytsberg Y, Krishnan KJ, Zsurka G, Turnbull DM, Kunz WS, Khrapko K. Repeats, longevity and the sources of mtDNA deletions: evidence from ‘deletional spectra’. Trends Genet. 2010 Aug;26(8):340-3. doi: 10.1016/j.tig.2010.05.006
6. Herbst A, Wanagat J, Cheema N, Widjaja K, McKenzie D, Aiken JM. Latent mitochondrial DNA deletion mutations drive muscle fiber loss at old age. Aging Cell. 2016 Dec;15(6):1132-1139 doi: 10.1016/j.arr.2019.100947
7. Johnson AA, Shokhirev MN, Shoshitaishvili B. Revamping the evolutionary theories of aging. Ageing Res Rev. 2019 Nov;55:100947 doi: 10.1016/j.arr.2019.100947
8. Kraytsberg Y, Kudryavtseva E, McKee AC, Geula C, Kowall NW, Khrapko K. Mitochondrial DNA deletions are abundant and cause functional impairment in aged human substantia nigra neurons. Nat Genet. 2006 May;38(5):518-20 doi: 10.1038/ng1778.
9. Levy G, Levin B. An Evolution-Based Model of Causation for Aging-Related Diseases and Intrinsic Mortality: Explanatory Properties and Implications for Healthy Aging. Front Public Health. 2022 Feb 18;10:774668 doi: 10.3389/fpubh.2022.774668.
10. Liu C, Zhang X, Chai H, Xu S, Liu Q, Luo Y, Li S. Identification of Immune Cells and Key Genes associated with Alzheimer’s Disease. Int J Med Sci. 2022 Jan 1;19(1):112-125. doi: 10.7150/ijms.66422
11. Maresova P, Javanmardi E, Barakovic S, Barakovic Husic J, Tomsone S, Krejcar O, Kuca K. Consequences of chronic diseases and other limitations associated with old age — a scoping review. BMC Public Health. 2019 Nov 1;19(1):1431 doi: 10.1186/s12889-019-7762-5
12. Popadin K, Safdar A, Kraytsberg Y, Khrapko K. When man got his mtDNA deletions? Aging Cell. 2014 Aug;13(4):579-82 doi: 10.1111/acel.12231
13. Regan T, Conway R, Bharath LP. Regulation of immune cell function by nicotinamide nucleotide transhydrogenase. Am J Physiol Cell Physiol. 2022 Apr 1;322(4):C666-C673 doi: 10.1152/ajpcell.00607.2020.
14. Schiller M, Ben-Shaanan TL, Rolls A. Neuronal regulation of immunity: why, how and where? Nat Rev Immunol. 2021 Jan;21(1):20-36 doi: 10.1038/s41577-020-0387-1
15. Tidball JG, Flores I, Welc SS, Wehling-Henricks M, Ochi E. Aging of the immune system and impaired muscle regeneration: A failure of immunomodulation of adult myogenesis. Exp Gerontol. 2021 Mar;145:111200 doi: 10.1016/j.exger.2020.111200

Авторы
Гончаров Андрей Геннадьевич
ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта»
Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Центра иммунологии и клеточных биотехнологий
Российская Федерация, 236010, г. Калининград, пр. Победы 189-15
agoncharov59@mail.ru

Попадьин Константин Юрьевич
ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта»
Кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Центра геномных исследований
Российская Федерация, 236010, г. Калининград, пр. Победы 189-15

Козенков Иван Иванович
ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта»
Младший научный сотрудник Центра геномных исследований
Российская Федерация, 236010, г. Калининград, пр. Победы 189-15

Михайлова Алина Геннадьевна
ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта»
Младший научный сотрудник Центра геномных исследований
Российская Федерация, 236010, г. Калининград, пр. Победы 189-15

Лобанова Валерия Вадимовна
ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта»
Лаборант-исследователь Центра геномных исследований
Российская Федерация, 236010, г. Калининград, пр. Победы 189-15

Татаркина Мария Алексеевна
ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта»
Лаборант-исследователь Центра геномных исследований
Российская Федерация, 236010, г. Калининград, пр. Победы 189-15

Ильющенко Дмитрий Владимирович
ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта»
Лаборант-исследователь Центра геномных исследований
Российская Федерация, 236010, г. Калининград, пр. Победы 189-15

Реверчук Игорь Васильевич
ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта»
Доктор медицинских наук, профессор медицинского института
Российская Федерация, 236010, г. Калининград, пр. Победы 189-15

Тынтерова Анастасия Михайловн
ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта»
Кандидат медицинских наук, доцент медицинского института
Российская Федерация, 236010, г. Калининград, пр. Победы 189-15

Двирский Александр Анатольевич
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Минобрнауки России
Доктор медицинских наук, профессор, профессор медицинской академии им. С.И. Георгиевского
Российская Федерация, г. Симферополь, пр.Академика Вернадского, 4

Джигкаев Ахсарбек Хазбечирович,
Центр высоких медицинских технологий МЗ РФ
Кандидат медицинских наук, заведующий отделением травматологии и ортопедии
Российская Федерация, 238312 Калининградская обл., Гурьевский район, пос. Родники, Калининградское шоссе, д. 4

Тимофеева Елена Витальевна
ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта»
Аспирант медицинского института
Российская Федерация, 236010, г. Калининград, пр. Победы 189-15

Гунбин Константин Владимирович
ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта»
Кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Центра геномных исследований
Российская Федерация, 236010, г. Калининград, пр. Победы 189-15