Метаболическое репрограммирование Т-клеток (Обзор)

УДК 576.343+577.121

DOI: 10.22138/2500-0918-2019-16-3-365-383

О.В. Зубаткина

Институт физиологии природных адаптаций Федерального государственного бюджетного учреждения науки Федеральный исследовательский центр комплексного изучения Арктики им. академика Н.П. Лавёрова Российской академии наук, г. Архангельск, Российская Федерация

Резюме. Все больше внимания уделяется изучению роли метаболических чекпоинтов в феномене репрограммирования иммунных клеток. Внутриклеточный метаболизм напрямую участвует в контроле динамики роста и пролиферации Т-клеток, их эффекторных функций. Быстрый всплеск пролиферативной активности лимфоцитов при иммунном ответе обеспечивается переключением наивных Т-клеток с окисления жирных кислот на гликолиз и глутаминолиз для удовлетворения клеток энергией и субстратами биосинтетических процессов. В этом обзоре рассматриваются данные из статей информационного ресурса PubMed с целью обобщения научных сведений последних лет о роли ключевых молекул, взаимосвязи метаболического статуса и сигнальных путей, участвующих в репрограммировании Т-клеток. Понимание механизмов метаболических перестроек Т-клеток раскрывает новые возможности в поиске мишеней для иммуномодулирования.

Ключевые слова: Т-клетки, метаболизм, метаболические чекпоинты, сигнальные молекулы

Дата поступления 16.06.2019 г.

Образец цитирования: Зубаткина О.В. Метаболическое репрограммирование Т-клеток (Обзор). Вестник уральской медицинской академической науки. 2019, Том 16, №3, с. 365-383, DOI: 10.22138/2500-0918-2019-16-3-365-383

ЛИТЕРАТУРА
1. Chapman N.M., Chi H. Hallmarks of T-cell Exit from Quiescence. Cancer Immunol. Res. 2018. 6(5): 502-508. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-17-0605.
2. Maciolek J. A., Pasternak, J. A., Wilson, H. L. Metabolism of activated T lymphocytes. Curr. Opin. Immunol. 2014. 27: 60–74. DOI: 10.1016/j.coi.2014.01.006.
3. Suyasha R., Rizvi Z. A., Awasthi A. Metabolic Checkpoints in Differentiation of Helper T Cells in Tissue Inflammation. Front. Immunol. 2019. 9: 3036. DOI: 10.3389/fimmu.2018.03036.
4. Man K., Kallies A. Synchronizing transcriptional control of T cell metabolism and function. Nat. Rev. Immunol. 2015. Vol. 15. pp. 574–584. DOI: 10.1038/nri3874.
5. Almeida L, Lochner M., Berod L, Sparwasser T. Metabolic pathways in T cell activation and lineage differentiation. Semin Immunol. 2016. 28: 514–524. DOI: 10.1016/j.smim.2016.10.009.
6. Palmer C.S., Ostrowski M., Balderson B., Christian N., Crowe S.M. Glucose metabolism regulates T cell activation, differentiation, and functions. Front. Immunol. 2015. 6:1. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00001.
7. Carrington E.M., Tarlinton D.M., Gray D.H. The life and death of immune cell types: the role of BCL-2 anti-apoptotic molecules. Immunol. Cell Biol. 2017. 95(10): 870-877. DOI: 10.1038/icb.2017.72.
8. Vander Heiden M.G., Cantley LC., Thompson C.B. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science. 2009. 324: 1029–1033. DOI: 10.1126/science.1160809.
9. Gnanaprakasam J.N.R., Sherman J.W., Wang R. MYC and HIF in shaping immune response and immune metabolism. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2017. 35: 63-67. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2017.03.004.
10. Chou C., Pinto A.K., Curtis J.D.; et al. c-Myc-induced transcription factor AP4 is required for host protection mediated by CD8+ T cells. Nat. Immunol. 2014. 15: 884–893. DOI: 10.1038/ni.2943.
11. Klysz D., Tai X., Robert P.A.; et al. Glutamine-dependent alpha-ketoglutarate production regulates the balance between T helper 1 cell and regulatory T cell generation. Sci. Signal. 2015. 8(396):ra97. DOI: 10.1126/scisignal.aab2610.
12. Wang R., Dillon C.P., Shi L.Z.; et al. The transcription factor Myc controls metabolic reprogramming upon T lymphocyte activation. Immunity. 2011. 35: 871–882. DOI: 10.1016/j.immuni.2011.09.021.
13. Fan M.Y., Turka L.A. Immunometabolism and PI(3)K signaling as a link between IL-2, Foxp3 expression, and suppressor function in regulatory T cells. Front. Immunol. 2018. 29(9):69. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00069.
14. Shrestha S., Yang K., Guy C.; et al. Treg cells require the phosphatase PTEN to restrain TH1 and TFH cell responses. Nat. Immunol. 2015. 16(2): 178–187. DOI: 10.1038/ni.3076.
15. Palazon A., Goldrath A.W., Nizet V., Johnson R.S. HIF transcription factors, inflammation, and immunity. Immunity. 2014. 41: 518–28. DOI: 10.1016/j.immuni.2014.09.008.
16. Jaakkola P., Mole D.R., Tian Y.M.; et al. Targeting of HIF-alpha to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science. 2001. 292: 468–472. DOI: 10.1126/science.1059796.
17. Mills E., O'Neill L.A. Succinate: a metabolic signal in inflammation. Trends Cell Biol. 2014. 24(5): 313-320. DOI: 10.1016/j.tcb.2013.11.008.
18. Lando D., Peet D.J., Whelan D.A.; et al. Asparagine hydroxylation of the HIF transactivation domain a hypoxic switch. Science. 2002. 295: 858–861. DOI: 10.1126/science.1068592.
19. Pugha C.W., Ratcliffe P.J. New horizons in hypoxia signaling pathways. Exp. Cell Research. 2017. 356: 116–121. DOI: 10.1016/j.yexcr.2017.03.008.
20. Semenza G.L. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell. 2012. 148(3): 399-408. DOI: 10.1016/j.cell.2012.01.021.
21. Cluxton D., Petrasca A., Moran B., Fletcher J.M. Differential regulation of human Treg and Th17 cells by fatty acid synthesis and glycolysis. Front. Immunol. 2019. 10:115. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00115.
22. Ren J., Li B. The functional stability of FOXP3 and RORγt in Treg and Th17 and their therapeutic applications. Adv. Protein Chem. Struct. Biol. 2017. 107: 155-189. DOI: 10.1016/bs.apcsb.2016.10.002.
23. Mezrich J.D., Fechner J.H., Zhang X., et al. An interaction between kynurenine and the aryl hydrocarbon receptor can generate regulatory T cells. J. Immunol. 2010. 185(6): 3190–3198. DOI: 10.4049/jimmunol.0903670.
24. Herold M., Breuer J., Hucke S.; et al. Liver X receptor activation promotes differentiation of regulatory T cells. PLoS ONE. 2017. 12(9): e0184985. DOI: 10.1371/journal.pone.0184985.
25. Chen X., Lu Y., Zhang Z.; et al. Intercellular interplay between Sirt1 signalling and cell metabolism in immune cell biology. Fudan University Immunol. 2015. 145: 455–467. DOI: 10.1111/imm.12473.
26. Buck M.D., O'Sullivan D., Klein Geltink R.I.; et al. Mitochondrial dynamics controls T cell fate through metabolic programming. Cell. 2016. 166(1):63–76. DOI: 10.1016/j.cell.2016.05.035
27. Sena L.A., Li S., Jairaman A.; et al. Mitochondria are required for antigen-specific T cell activation through reactive oxygen species signaling. Immunity. 2013. 38: 225–236. DOI: 10.1016/j.immuni.2012.10.020.
28. Okoye I., Wang L., Pallmer K.; et al. T cell metabolism. The protein LEM promotes CD8+ T cell immunity through effects on mitochondrial respiration. Science. 2015. 348: 995–1001. DOI: 10.1126/science.aaa7516.
29. Garcia1 D., Shaw R.J. AMPK: Mechanisms of cellular energy sensing and restoration of metabolic balance. Molecular Cell. 2017. 66(6): 789-800. DOI: 1016/j.molcel.2017.05.032.
30. Hea N., Fana W., Henriqueza B.; et al. Metabolic control of regulatory T cell (Treg) survival and function by LKB1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017. 114(47): 12542–12547. DOI: 10.1073/pnas.1715363114.
31. Vaeth M., MausM., Klein-Hessling S.; et al. Store-operated Ca(2+) entry controls clonal expansion of T cells through metabolic reprogramming. Immunity 2017. 47(4): 664-679.e6. DOI: 10.1016/j.immuni.2017.09.003.
32. Shen H., Shi L.Z. Metabolic regulation of TH17 cells. Mol. Immunol. 2019. 109: 81-87. DOI: 10.1016/j.molimm.2019.03.005.
33. Zeng H., Chi H. mTOR signaling in the differentiation and function of regulatory and effector T cells. Curr. Opin. Immunol. 2017. 46: 103–111. DOI: 10.1016/j.coi.2017.04.005.
34. Salmond R.J. mTOR regulation of glycolytic metabolism in T cells. Front. Cell Dev. Biol. 2018. 6:122. DOI: 10.3389/fcell.2018.00122.
35. Ben-Sahra I., Manning B.D. mTORC1 signaling and the metabolic control of cell growth. Curr Opin. Cell Biol. 2017. 45: 72–82. DOI: 10.1016/j.ceb.2017.02.012.
36. Yang K., Chi H. Investigating cellular quiescence of T lymphocytes and antigen-induced exit from quiescence. Methods Mol. Biol. 2018. 1686: 161-172. DOI: 10.1007/978-1-4939-7371-2_12.
37. Jacobs S.R., Michalek R.D., Rathmell J.C. IL-7 is essential for homeostatic control of T cell metabolism in vivo. J. Immunol. 2010. 184(7): 3461-3469. DOI: 10.4049/jimmunol.0902593.
38. Cekic C., Sag D., Day Y.J., Linden J. Extracellular adenosine regulates naive T cell development and peripheral maintenance. J. Exp. Med. 2013. 210(12): 2693–2706. DOI: 10.1084/jem.20130249.
39. Huynh A., DuPage M., Priyadharshini B.; et al. Control of PI-3 kinase in Treg cells maintains homeostasis and lineage stability. Nat. Immunol. 2015. 16: 188–196. DOI: 10.1038/ni.3077.
40. Pollizzi K.N., Patel C.H., Sun I.H.; et al. TORC1 and mTORC2 selectively regulate CD8+ T cell differentiation. J. Clin. Invest. 2015. 125: 2090–2108. DOI: 10.1172/JCI77746

41. O’Sullivan D., van der Windt G. J.W., Huang S. C.; et al. Memory CD8(+) T cells use cell-intrinsic lipolysis to support the metabolic programming necessary for development. Immunity. 2018. 49(2): 375-376. DOI: 10.1016/j.immuni.2018.07.018.
42. Shen Y., Wei W., Zhou D.X Histone acetylation enzymes coordinate metabolism and gene expression. Trends Plant. Sci. 2015. 20(10): 614-621. DOI: 10.1016/j.tplants.2015.07.005.
43. Cantу C., Auwerx J. NAD+ as a signaling molecule modulating metabolism. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 2011. 76: 291–298. DOI: 10.1101/sqb.2012.76.010439.
44. Jing H., and Lin H. Sirtuins in epigenetic regulation Chem. Rev. 2015. 115: 2350−2375. DOI: 10.1021/cr500457h
45. Bai P., Canto C., Oudart H.; et al. PARP-1 inhibition increases mitochondrial metabolism through SIRT1 activation. Cell Metab. 2011. 13(4): 461-468. DOI: 10.1016/j.cmet.2011.03.004.
46. Hung-Chun C., Guarente L. SIRT1 and other sirtuins in Metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2014. 25(3): 138–145. DOI: 10.1016/j.tem.2013.12.001

47. Houtkooper R.H., Pirinen E., Auwerx J. Sirtuins as regulators of metabolism and healthspan. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2016. 13(4): 225–238. DOI: 10.1038/nrm3293.
48. Lochner M., Berod L., Sparwasser T. Fatty acid metabolism in the regulation of T cell function. Trends Immunol. 2015. 36(2): 81–91. DOI: 10.1016/j.it.2014.12.005.
49. Lee J., Walsh M.C., Hoehn K.L.; et al. Regulator of fatty acid metabolism, acetyl coenzyme A carboxylase 1, controls T cell immunity. J. Immunol. 2014. 192(7): 3190–3199. DOI: 10.4049/jimmunol.1302985.
50. Fessler M.B. The intracellular cholesterol landscape: dynamic integrator of the immune response. Trends Immunol. 2016. 37(12): 819–30. DOI: 10.1016/j.it.2016.09.001.
51. Kidani Y., Elsaesser H., Hock M.B.; et al. Sterol regulatory element-binding proteins are essential for the metabolic programming of effector T cells and adaptive immunity. Nat Immunol. 2013. 14(5): 489–499. DOI: 10.1038/ni.2570.
52. Soroosh P., Wu J., Xue X.; et al. Oxysterols are agonist ligands of RORγt and drive Th17 cell differentiation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014. 111(33): 12163–12168. DOI: 10.1073/pnas.1322807111.
53. Sikalidis A.K. Amino acids and immune response: a role for cysteine, glutamine, phenylalanine, tryptophan and arginine in T-cell function and cancer? Pathol. Oncol. Res. 2015. 21(1): 9–17. DOI: 10.1007/s12253-014-9860-0.
54. Ren W., Liu G., Yin J.; et all. Amino-acid transporters in T-cell activation and differentiation. Cell Death and Disease. 2017. 8: e2655. DOI: 10.1038/cddis.2016.222.
55. Lee M., Kim J.H., Yoon I.; et al. Coordination of the leucine-sensing Rag GTPase cycle by leucyl-tRNA synthetase in the mTORC1 signaling pathway. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2018. 115(23): E5279-E5288. DOI: 10.1073/pnas.1801287115.
56. Ananieva E.A., Powell J.D., Hutson S.M. Leucine Metabolism in T Cell Activation: mTOR Signaling and Beyond. Adv. Nutr. 2016. 7(4): 798S-805S. DOI: 10.3945/an.115.011221.
57. Tarasenko T.N., Gomez-Rodriguez J., McGuire P.J. Impaired T cell function in argininosuccinate synthetase deficiency. J. Leukoc. Biol. 2015. 97(2): 273–278. DOI: 10.1189/jlb.1AB0714-365R.
58. Eleftheriadis T., Pissas G., Antoniadi G., Liakopoulos V., Stefanidis I. Indoleamine 2,3-dioxygenase depletes tryptophan, activates general control non-derepressible 2 kinase and down-regulates key enzymes involved in fatty acid synthesis in primary human CD4+ T cells. Immunology. 2015.146: 292–300. DOI:10.1111/imm.12502.
59. Hermida M.A.; et.al. GSK3 and its integration with the PI3K/Act/mTOR signaling network. Adv. Biol. Regul. 2017. 66: 5-15. DOI: 10.1016/j.jbior.2017.06.003.
60. McCubrey J.A., Rakus D., Gizak A.; et.al. Effects of mutations in Wnt/β-catenin, hengehog, Notch and PI3K pathways on GSK-3 activity – Diverse effects on cell growth, metabolism and cancer. Biochem.Biophys.Acta. 2016.1863(12):2942-2976. DOI:10.1016/j.bbamcr.2016.09.004.
61. Lunt S.Y., Muralidhar V., Hosios A.M.; et al. Pyruvate kinase isoform expression alters nucleotide synthesis to impact cell proliferation. Mol. Cell. 2015. 57(1): 95–107. DOI: 10.1016/j.molcel.2014.10.027.
62. Ho P.C., Bihuniak J.D., Macintyre A.N.; et al. Phosphoenolpyruvate is a metabolic checkpoint of anti-tumor t cell responses. Cell. 2015. 162(6): 1217–1228. DOI: 10.1016/j.cell.2015.08.012.
63. Israelsen W.J., Vander Heiden M.G. Pyruvate kinase: Function, regulation and role in cancer. Semin. Cell Dev. Biol. 2015. 43: 43-51. DOI: 10.1016/j.semcdb.2015.08.004.
64. Macintyre A.N., Gerriets V.A., Nichols A.G.; et al. The glucose transporter Glut1 is selectively essential for CD4 T cell activation and effector function. Cell Metab. 2014. 20(1): 61–72. DOI: 10.1016/j.cmet.2014.05.004

65. Palmer C.S., Hussain T., Duette G. Regulators of Glucose Metabolism in CD4+ and CD8+ T Cells. Int. Rev. Immunol. 2016. 35(6): 477-488. DOI: 10.3109/08830185.2015.1082178.
66. Wieman H.L, Wofford J.A., Rathmell J.C. Cytokine stimulation promotes glucose uptake via phosphatidylinositol-3 kinase/Akt regulation of Glut1 activity and trafficking. Mol. Biol. Cell. 2007. 18(4): 1437-1446. DOI: 10.1091/mbc.e06-07-0593.
67. Jacobs S.R., Herman C.E., Maciver N.J.; et al. Glucose uptake is limiting in T cell activation and requires CD28-mediated Akt-dependent and independent pathways. J Immunol. 2008. 180(7): 4476–4486. DOI: 10.4049/jimmunol.180.7.4476.

Author
Zubatkina Olga Vladimirovna
Institute of Environmental Physiology of N. Laverov Federal Center for Integrated Arctic Research Russian Academy of Sciences (FCIARctic).
PhD, professor, research scientist of the laboratory Ecological immunology
Russian Federation, 163061, Arkhangelsk, Lomonosov ave., 249
ozbiochem@gmail.com