МЕХАНИЗМЫ ИНТЕРНАЛИЗАЦИИ ЭНТЕРОВИРУСОВ ВИДА В

УДК 578.233.3:578.247

DOI: 10.22138/2500-0918-2018-15-3-455-469

П.С. Усольцева, А.В. Новоселов, А.В. Резайкин, А.Г. Сергеев, А.В. Алимов

Уральский государственный медицинский университет, г. Екатеринбург, Российская Федерация;
Екатеринбургский научно-исследовательский институт вирусных инфекций, г. Екатеринбург, Российская Федерация

Резюме. В обзоре рассмотрены механизмы интернализации и внутриклеточной маршрутизации вирус-рецепторных комплексов на примере представителей энтеровирусов вида B: эховирусов 1, 6, 7, 11 серотипов, вирусов Коксаки A9 и Коксаки B3. Общей характеристикой рассмотренных энтеровирусов является использование различных первичных клеточных рецепторов близкородственными вариантами вирусов, относящимися к одному серотипу. В качестве первичных рецепторов могут использоваться некоторые интегрины; фактор, ускоряющий распад комплемента (DAF); коксакивирусный-аденовирусный рецептор (CAR); гепарансульфаты и другие молекулы. После прикрепления к первичному рецептору и проникновения в клетку последующие события освобождения геномной РНК и ее транслокация через мембрану эндосомы в цитоплазму клетки могут быть разобщены во времени. Формирование А-частиц (промежуточной конформации вирионов перед освобождением геномной РНК) у вирусов Коксаки A9 и Коксаки В3 может быть опосредовано только рецептором CAR. Если CAR не экспрессируется на поверхности клеток, то он выполняет роль вторичного рецептора внутри клеток или в области плотных контактов между поляризованными клетками. Молекулярные механизмы интернализации вирус-рецепторных комплексов определяются как типом первичного рецептора, так и особенностями маршрутизации и дифференцировки эндосом с энтеровирусами в различных видах культур клеток. Типичным для рассмотренных энтеровирусов является завершение внутриклеточного трафика в мультивезикулярных структурах, не подвергающихся закислению внутренней среды. Изучение путей интернализации и внутриклеточного трафика энтеровирусов вида B, сопряженных с депротеинизацией вирусной РНК и транслокацией вирусного генома в цитоплазму клеток, обеспечивает понимание молекулярных механизмов энтеровирусной инфекции на субклеточном уровне и способствует расширению теоретических основ для разработки таргетированных лекарственных средств с использованием наноносителей.

Ключевые слова: энтеровирусы, эховирусы, Коксаки A9, Коксаки B3, пути проникновения, интернализация

Дата поступления 03.05.2018

Образец цитирования:
Усольцева П.С., Новоселов А.В., Резайкин А.В., Сергеев А.Г., Алимов А.В. Механизмы интернализации энтеровирусов вида В. Вестник уральской медицинской академической науки. 2018, Том 15, №3, с. 455–469, DOI: 10.22138/2500-0918-2018-15-3-455-469

ЛИТЕРАТУРА
1. Zell R., Delwart E., Gorbalenya A.E., Hovi T., King A.M.Q., Knowles N.J. et al. and ICTV Report Consortium. ICTV Virus Taxonomy Profile: Picornaviridae. J. Gen. Virol. 2017; 98 (10): 2421–2422. doi: 10.1099/jgv.0.000911.
2. Enterovirus B. [Электронный ресурс]. URL: http://www.picornaviridae.com/enterovirus/ev-b/ev-b.htm (дата обращения 19.01.2018).
3. Bergelson J.M., Coyne C.B. Picornavirus entry. Adv. Exp. Med. Biol. 2013; 790: 24-41. doi:10.1007/978-1-4614-7651-1_2.
4. Marjomaki V., Turkki P., Huttunen M. Infectious entry pathway of Enterovirus B species. Viruses 2015; 7: 6387–6399; doi:10.3390/v7122945.
5. Elkin S.R., Lakoduk A.M., Schmid S.L. Endocytic pathways and endosomal trafficking: a primer. Wien Med. Wochenschr. 2016; 166 (7-8): 196–204; doi:10.1007/s10354-016-0432-7.
6. Donaldson J.G., Porat-Shliom N., Cohen L.A. Clathrin-independent endocytosis: a unique platform for cell signaling and PM remodeling. Cell Signal. 2009; 21 (1): 1–6; doi:10.1016/j.cellsig.2008.06.020.
7. Maldonado-Baez L., Williamson C., Donaldson J.G. Clathrin-independent endocytosis: a cargo-centric view. Exp. Cell Res. 2013; 319 (18): 2759–2769; doi:10.1016/j.yexcr.2013.08.008.
8. Huotari J., Helenius A. Endosome maturation. EMBO J. 2011; 30: 3481–3500; doi:10.1038/emboj.2011.286.
9. Agola J.O., Jim P.A., Ward H.H., BasuRay S., Wandinger-Ness A. Rab GTPases as regulators of endocytosis, targets of disease and therapeutic opportunities. Clin. Genet. 2011; 80: 305-318; doi: 10.1111/j.1399-0004.2011.01724.x.
10. Munsell E.V., Ross N.L., Sullivan M.O. Journey to the center of the cell: current nanocarrier design strategies targeting biopharmaceuticals to the cytoplasm and nucleus. Curr. Pharm. Des. 2016; 22 (9): 1227–1244.
11. El-Sayed A., Harashima H. Endocytosis of gene delivery vectors: from clathrin-dependent to lipid raft-mediated endocytosis. Mol. Ther. 2013; 21(6): 1118-1130; doi: 10.1038/mt.2013.54.
12. Xing L., Huhtala M., Pietiainen V., Kapyla J., Vuorinen K., Marjomaki V. et al. Structural and functional analysis of integrin alpha2I domain interaction with echovirus 1. J. Biol. Chem. 2004; 279 (12): 11632–11638; doi: 10.1074/jbc.M312441200.
13. Whittard J.D., Craig S.E., Mould A.P., Koch A., Pertz O., Engel J. et al. E-cadherin is a ligand for integrin alpha2beta1. Matrix Biol. 2002; 21 (6): 525-532.
14. Elices M.J., Hemler M.E. The human integrin VLA-2 is a collagen receptor on some cells and a collagen/laminin receptor on others. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989; 86 (24): 9906-9910.
15. Marjomaki V., Pietiainen V., Matilainen H., Upla P., Ivaska J., Nissinen L. et al. Internalization of Echovirus 1 in caveolae. J. Virol. 2002; 76 (4): 1856–1865; doi: 10.1128/JVI.76.4.1856–1865.2002.
16. Ward T., Powell R.M., Pipkin P.A., Evans D.J., Minor P.D., Almond J.W. Role for beta2-microglobulin in echovirus infection of rhabdomyosarcoma cells. J. Virol. 1998; 72 (7): 5360–5365.
17. Pellinen T., Ivaska J. Integrin traffic. J. Cell Sci. 2006; 119 (Pt 18): 3723-3731; doi: 10.1242/jcs.03216.
18. Rintanen N., Karjalainen M., Alanko J., Paavolainen L., Maki A., Nissinen L. et al. Calpains promote integrin turnover in nonrecycling integrin pathway. Mol. Biol. Cell. 2012; 23 (3): 448–463; doi 10.1091/mbc.E11-06-0548.
19. Pietiainen V., Marjomaki V., Upla P., Pelkmans L., Helenius A., Hyypia T. Echovirus 1 endocytosis into caveosomes requires lipid rafts, dynamin II, and signaling events. Mol. Biol. Cell; 2004; 15 (11): 4911-4925; doi: 10.1091/mbc.E04-01-0070.
20. Krieger S.E., Kim C., Zhang L., Marjomaki V., Bergelson J.M. Echovirus 1 entry into polarized Caco-2 cells depends on dynamin, cholesterol, and cellular factors associated with micropinocytosis. J. Virol. 2013; 87 (16): 8884-8895; doi:10.1128/JVI.03415-12.
21. Karjalainen M., Kakkonen E., Upla P., Paloranta H., Kankaanpaa P., Liberali P. et al. A raft-derived, Pak1-regulated entry participates in alpha2beta1 integrin-dependent sorting to caveosomes. Mol. Biol. Cell 2008; 19 (7): 2857-2869; doi: 10.1091/mbc.E07-10-1094.
22. Karjalainen M., Rintanen N., Lehkonen M., Kallio K., Maki A., Hellstrom K. et al. Echovirus 1 infection depends on biogenesis of novel multivesicular bodies. Cell Microbiol. 2011; 13 (12): 1975-1995; doi: 10.1111/j.1462-5822.2011.01685.x.
23. Soonsawad P., Paavolainen L., Upla P., Weerachatyanukul W., Rintanen N, Espinoza J. et al. Permeability changes of integrin-containing multivesicular structures triggered by picornavirus entry. PLoS ONE 2014; 9 (10): e108948. doi:10.1371/journal.pone.0108948.
24. Leveque N., Norder H., Zreik Y., Cartet G., Falcon D., Rivat N. et al. Echovirus 6 strains derived from a clinical isolate show differences in haemagglutination ability and cell entry pathway. Virus Res. 2007; 130 (1-2): 1-9; doi:10.1016/j.virusres.2007.05.006.
25. Goodfellow I.G., Sioofy A.B., Powell R.M., Evans D.J. Echoviruses bind heparan sulfate at the cell surface. J. Virol. 2001; 75 (10): 4918–4921; doi: 10.1128/JVI.75.10.4918–4921.2001.
26. McLeish N.J, Williams C.H., Kaloudas D., Roivainen M.M., Stanway G. Symmetry-related clustering of positive charges is a common mechanism for heparan sulfate binding in enteroviruses. J. Virol. 2012; 86 (20): 11163–11170; doi:10.1128/JVI.00640-12.
27. Kim C., Bergelson J.M. Echovirus 7 entry into polarized intestinal epithelial cells requires clathrin and Rab7. mBio 2012; 3 (2): e00304-11; doi:10.11 28/mBio.00304-11.
28. Kim C., Bergelson J.M. Echovirus 7 entry into polarized Caco-2 intestinal epithelial cells involves core components of the autophagy machinery. J. Virol. 2014; 88 (1): 434-443; doi: 10.1128/JVI.02706-13.
29. Kim H.J., Zhong Q., Sheng Z.-H., Yoshimori T., Liang C., Jung J.U. Beclin-1-interacting autophagy protein Atg14L targets the SNARE- associated protein Snapin to coordinate endocytic trafficking. 2012; J. Cell Sci. 125 (20), 4740–4750; doi: 10.1242/jcs.100339.
30. Stuart A.D., Eustace H.E., McKee T.A., Brown T. D. K. A novel cell entry pathway for a DAF-using human enterovirus is dependent on lipid rafts. J. Virol. 2002, 76 (18): 9307–9322.
31. Sobo K., Rubbia-Brandt L., Brown T.D.K., Stuart A.D., McKee T.A. Decay-accelerating factor binding determines the entry route of echovirus 11 in polarized epithelial cells. J. Virol. 2011, 85 (23): 12376-12386; doi:10.1128/JVI.00016-11.
32. Chevaliez S., Balanant J., Maillard P., Lone Y.-C., Lemonnier F.A., Delpeyroux F. Role of class I human leukocyte antigen molecules in early steps of echovirus infection of rhabdomyosarcoma cells. Virology, 2008; 381 (2): 203– 214; doi: 10.1016/j.virol.20 08.08.006.
33. Novoselov A.V., Rezaykin A.V., Sergeev A.G., Fadeyev F.A., Grigoryeva J.V., Sokolova Z.I. A single amino acid substitution controls DAF-dependent phenotype of echovirus 11 in rhabdomyosarcoma cells. Virus Res. 2012; 166 (1-2): 87-96; doi:10.1016/j.virusres.2012.03.007.
34. Ylipaasto P., Eskelinen M., Salmela K., Hovi T., Roivainen M. Vitronectin receptors, alphaV integrins, are recognized by several non-RGD-containing echoviruses in a continuous laboratory cell line and also in primary human Langerhans’ islets and endothelial cells. J. Gen. Virol. 2010; 91 (Pt 1): 155-165; doi: 10.1099/vir.0.012450-0.
35. Triantafilou M., Triantafilou K., Wilson K.M., Takada Y., Fernandez N., Stanway G. Involvement of beta2-microglobulin and integrin alphaVbeta3 molecules in the coxsackievirus A9 infectious cycle. J. Gen. Virol. 1999; 80 (10): 2591-2600; doi: 10.1099/0022-1317-80-10-2591.
36. Triantafilou K., Fradelizi D., Wilson K., Triantafilou M. GRP78, a coreceptor for coxsackievirus A9, interacts with major histocompatibility complex class I molecules which mediate virus internalization. J. Virol. 2002; 76 (2): 633-643.
37. Heikkila O., Susi P., Stanway G., Hyypia T. Integrin alphaVbeta6 is a high-affinity receptor for coxsackievirus A9. J. Gen. Virol. 2009; 90 (1): 197–204; doi 10.1099/vir.0.004838-0.
38. Shakeel S., Seitsonen J.J., Kajander T., Laurinmaki P., Hyypia T., Susi P. et al. Structural and functional analysis of coxsackievirus A9 integrin ?v?6 binding and uncoating. J. Virol. 2013; 87 (7): 3943-3951; doi: 10.1128/JVI.02989-12.
39. Heikkila O., Susi P., Tevaluoto T., Harma H., Marjomaki V., Hyypia T. et al. Internalization of coxsackievirus A9 is mediated by beta2-microglobulin, dynamin, and Arf6 but not by caveolin-1 or clathrin. J. Virol. 2010; 84 (7): 3666-3681; doi: 10.1128/JVI.01340-09.
40. Huttunen M., Waris M., Kajander R., Hyypia T., Marjomaki V. Coxsackievirus A9 infects cells via nonacidic multivesicular bodies. J. Virol. 2014; 88 (9): 5138-5151. doi: 10.1128/JVI.03275-13.
41. Heikkila O., Merilahti P., Hakanen M., Karelehto E., Alanko J., Sukki M. et al. Integrins are not essential for entry of coxsackievirus A9 into SW480 human colon adenocarcinoma cells. Virol. J. 2016; 13 (1): 171; doi 10.1186/s12985-016-0619-y.
42. Milstone A.M., Petrella J., Sanchez M.D., Mahmud M., Whitbeck J.C., Bergelson J.M. Interaction with coxsackievirus and adenovirus receptor, but not with decay-accelerating factor (DAF), induces A-particle formation in a DAF-binding coxsackievirus B3 isolate. J. Virol. 2005; 79 (1): 655-660; doi: 10.1128/JVI.79.1.655-660.2005.
43. Zautner A.E., Korner U., Henke A., Badorff C., Schmidtke M. Heparan sulfates and coxsackievirus-adenovirus receptor: each one mediates coxsackievirus B3 PD infection. J. Virol. 2003; 77 (18): 10071-10077.
44. de Verdugo U.R., Selinka H.C., Huber M., Kramer B., Kellermann J., Hofschneider P.H. et al. Characterization of a 100-kilodalton binding protein for the six serotypes of coxsackie B viruses. J. Virol. 1995; 69 (11): 6751-6757.
45. Carson S.D., Chapman N.M., Hafenstein S., Tracy S. Variations of coxsackievirus B3 capsid primary structure, ligands, and stability are selected for in a coxsackievirus and adenovirus receptor-limited environment. J. Virol. 2011; 85 (7): 3306-33014; doi: 10.1128/JVI.01827-10

46. Coyne C.B., Bergelson J.M. Virus-induced Abl and Fyn kinase signals permit coxsackievirus entry through epithelial tight junctions. Cell 2006; 124 (1): 119-131; doi: 10.1016/j.cell.2005.10.035.
47. Patel K.P., Coyne C.B., Bergelson J.M. Dynamin- and lipid raft-dependent entry of decay-accelerating factor (DAF)-binding and non-DAF-binding coxsackieviruses into nonpolarized cells. J. Virol. 2009; 83 (21): 11064-11077; doi: 10.1128/JVI.01016-09.
48. Coyne C.B., Shen L., Turner J.R., Bergelson J.M. Coxsackievirus entry across epithelial tight junctions requires occludin and the small GTPases Rab34 and Rab5. Cell Host Microbe 2007; 2 (3): 181-192; doi: 10.1016/j.chom.2007.07.003.
49. Bozym R.A., Morosky S.A., Kim K.S., Cherry S., Coyne C.B. Release of intracellular calcium stores facilitates coxsackievirus entry into polarized endothelial cells. PLoS Pathog. 2010; 6 (10): e1001135; doi: 10.1371/journal.ppat.1001135.
50. Marchant D., Sall A., Si X., Abraham T., Wu W., Luo Z. et al. ERK MAP kinase-activated Arf6 trafficking directs coxsackievirus type B3 into an unproductive compartment during virus host-cell entry. J. Gen. Virol. 2009; 90 (Pt 4): 854-862. doi: 10.1099/vir.0.005868-0.
51. Delorme-Axford E., Sadovsky Y., Coyne C.B. Lipid raft- and SRC family kinase-dependent entry of coxsackievirus B into human placental trophoblasts. J. Virol. 2013; 87 (15): 8569-8581; doi: 10.1128/JVI.00708-13.

Авторы
Усольцева Полина Сергеевна
Уральский государственный медицинский университет
Аспирант кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии
Российская Федерация, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д.3
ФБУН «Екатеринбургский научно-исследовательский институт вирусных инфекций» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека
Научный сотрудник лаборатории энтеральных вирусных инфекций
Российская Федерация, 620030, г. Екатеринбург, ул. Летняя, д. 23
savina_polina@mail.ru.

Новоселов Алексей Владимирович
ФБУН «Екатеринбургский научно-исследовательский институт вирусных инфекций» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека
К.м.н., руководитель научно-методического отдела
Российская Федерация, 620030, г. Екатеринбург, ул. Летняя, д. 23
virus_science@mail.ru.

Резайкин Алексей Васильевич
Екатеринбургский научно-исследовательский институт вирусных инфекций
Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека
К.м.н., заведующий лабораторией энтеральных вирусных инфекций
Российская Федерация, 620030, г. Екатеринбург, ул. Летняя, д. 23
alexrez@yandex.ru.

Сергеев Александр Григорьевич
Уральский государственный медицинский университет
Д.м.н., профессор, заведующий кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии
Российская Федерация, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д.3
aldr131250@yandex.ru.

Алимов Александр Викторович
Екатеринбургский научно-исследовательский институт вирусных инфекций
Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека
К.м.н., директор ФБУН «ЕНИИВИ» Роспотребнадзора
Российская Федерация, 620030, г. Екатеринбург, ул. Летняя, д. 23
virus@eniivi.ru