МЕХАНИЗМЫ АНТИФИБРОТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПЛАЦЕНТАРНЫХ МУЛЬТИПОТЕНТНЫХ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК
УДК: 616-092.9
DOI: 10.22138/2500-0918-2022-19-4-355-364
Д. Ю. Гребнев ¹,², В. Н. Слаутин ¹, И. Ю. Маклакова ¹,², О. Ю. Береснева ¹, К. Ю. Конышев ¹,²
¹ ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет»
г. Екатеринбург, Российская Федерация;
² ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»,
г. Екатеринбург, Российская Федерация
Резюме. Целью исследования являлось изучение механизмов действия мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток (ММСК) на модели тетрахлорметан-индуцированного фиброза печени у мышей. Материалы и методы. Эксперименты проведены на 50 мышах. В исследовании были использованы ММСК, выделенные из хориона плаценты мышей. Трансплантация ММСК осуществлялась в дозе 1 млн клеток в хвостовую вену. Для оценки механизмов действия ММСК иммуногистохимическим методом производился анализ α-SMA, MMP-9, MMP13, а также TIMP-1 положительных областей. Для окраски на соединительную ткань был использован краситель Sirius red. Иммуноферментным методом в гомогенате печени проведено определение HGF и TGF-β. Результаты. Получено, что трансплантация ММСК приводит к снижению площади α-SMA, TIMP-1 положительных областей, увеличению количества клеток, экспрессирующих MMP-9 и MMP13. Обнаружено повышение уровня фактора роста гепатоцитов и снижение трансформирующего фактора роста бета в гомогенате печени после трансплантации ММСК при фиброзе печени. Результаты исследования продемонстрировали эффективность плацентарных ММСК при фиброзе печени. К антифибротическим механизмам действия ММСК можно отнести способность увеличивать экспрессию HGF, снижать уровень TGF-β, повышать выработку матриксных металлопротеиназ -9 и -13, а также способность ингибировать экспрессию тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1 типа.
Ключевые слова: мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки, перисинусоидальные клетки печени Ито, фиброз печени
Конфликт интересов отсутствует.
Контактная информация автора, ответственного за переписку:
Гребнев Дмитрий Юрьевич
dr-grebnev77@mail.ru
Дата поступления 17.10.2022 г.
Образец цитирования:
Гребнев Д.Ю., Слаутин В.Н., Маклакова И.Ю., Береснева О.Ю., Конышев К.Ю. Механизмы антифибротического действия плацентарных мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток. [Электронный ресурс] Вестник уральской медицинской академической науки. 2022, Том 19, №4, с. 355–364, DOI: 10.22138/2500-0918-2022-19-4-355-364
ЛИТЕРАТУРА
1. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Жаркова М.С., Жигалова С.Б., Киценко Е.А., Манукьян Г.В., Трухманов А.С., Маев И.В., Тихонов И.Н., Деева Т.А. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению фиброза и цирроза печени и их осложнений. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2021;31(6):56–102. https://doi.org/10.22416/1382- 4376-2021-31-6-56-102
2. Мехтиев С.Н., Степаненко В.В., Зиновьева Е.Н., Мехтиева О.А. Современные представления о фиброзе печени и методах его коррекции. Фарматека 2014, Vol. 6, pp. 80–87.
3. Safinia N., Vaikunthanathan T., Lechler R.I., Sanchez-Fueyo A., Lombardi G. Advances in Liver Transplantation: where are we in the pursuit of transplantation tolerance? Eur. J. Immunol. 2021, Vol. 51, pp. 2373–2386. DOI: 10.1002/eji.202048875.
4. Le Blanc K., Davies L.C. MSCs—cells with many sides. Cytotherapy 2018, Vol. 20, pp. 273–278. DOI: 10.1016/j.jcyt.2018.01.009.
5. Zhang L., Ma X.J.N., Fei Y.Y., et al. Stem cell therapy in liver regeneration: Focus on mesenchymal stem cells and induced pluripotent stem cells. Pharmacol. Ther. 2022, Vol. 232, pp. 108004. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2021.108004.
6. Yu J.L., Li J.H., Chengz R.G., et al. Effect of matrine on transforming growth factor β1 and hepatocyte grwth factor in rat liver fibrosis model. Asian Pac. J. Trop. Med. 2014, Vol. 7, pp. 390–393. DOI: 10.1016/S1995-7645(14)60062-6.
7. Atta H., El-Rehany M., Hammam O., et al. Mutant MMP-9 and HGF gene transfer enhance resolution of CCL4-induced liver fibrosis in rats: Role of ASH1 and EZH2 methyltransferases repression. PLoS One 2014, Vol. 9, pp. 1–11. DOI: 10.1371/journal.pone.0112384.
8. Zhang S. hong, Wen K. ming, Wu W., Li W. yan, Zhao J. nong. Efficacy of HGF carried by ultrasound microbubble-cationic nano-liposomes complex for treating hepatic fibrosis in a bile duct ligation rat model, and its relationship with the diffusion-weighted MRI parameters. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2013, Vol. 37, pp. 602–607. DOI: 10.1016/j.clinre.2013.05.011.
9. Apte S.S., Parks W.C. Metalloproteinases: A parade of functions in matrix biology and an outlook for the future. Matrix Biol. 2015, Vol. 44–46, pp. 1–6. DOI: 10.1016/j.matbio.2015.04.005.
10. Geervliet E., Bansal R. Matrix Metalloproteinases as Potential Biomarkers and Therapeutic Targets in Liver Diseases. Cells 2020, Vol. 9, DOI: 10.3390/cells9051212.
11. Beeravolu N., McKee C., Alamri A., et al. Isolation and characterization of mesenchymal stromal cells from human umbilical cord and fetal placenta. J. Vis. Exp. 2017, Vol. 2017, pp. 1–13. DOI: 10.3791/55224.
12. Faccioli L.A.P., Dias M.L., Paranhos B.A., dos Santos Goldenberg R.C. Liver cirrhosis: An overview of experimental models in rodents. Life Sci. 2022, Vol. 301, pp. 120615. DOI: 10.1016/j.lfs.2022.120615.
13. Надобин Д.С. Влияние биорегуляторов, выделенных из печени и сыворотки крови млекопитающих, на заместительную регенерацию печени мыши: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. МГУим. М.В. Ломоносова, Москва, 2016, pp. 110.
14. Scholten D., Trebicka J., Liedtke C., Weiskirchen R. The carbon tetrachloride model in mice. Lab. Anim. 2015, Vol. 49, pp. 4–11. DOI: 10.1177/0023677215571192.
15. Higashi T., Friedman S.L., Hoshida Y. Hepatic stellate cells as key target in liver fibrosis. Adv. Drug Deliv. Rev. 2017, Vol. 121, pp. 27–42. DOI: 10.1016/j.addr.2017.05.007.
16. Gandhi C.R. Hepatic stellate cell activation and pro-fibrogenic signals. J. Hepatol. 2017, Vol. 67, pp. 1104–1105. DOI: 10.1016/j.jhep.2017.06.001.
17. Gough N.R., Xiang X., Mishra L. TGF-β Signaling in Liver, Pancreas, and Gastrointestinal Diseases and Cancer. Gastroenterology 2021, Vol. 161, pp. 434-452.e15. DOI: 10.1053/j.gastro.2021.04.064.
18. Li Y., Fan W., Link F., Wang S., Dooley S. Transforming growth factor β latency: A mechanism of cytokine storage and signalling regulation in liver homeostasis and disease. JHEP Reports 2022, Vol. 4, pp. 100397. DOI: 10.1016/j.jhepr.2021.100397.
19. Ong C.H., Tham C.L., Harith H.H., Firdaus N., Israf D.A. TGF-β-induced fibrosis: A review on the underlying mechanism and potential therapeutic strategies. Eur. J. Pharmacol. 2021, Vol. 911, pp. 174510. DOI: 10.1016/j.ejphar.2021.174510.
20. Puche J.E., Saiman Y., Friedman S.L. Hepatic stellate cells and liver fibrosis. Compr. Physiol. 2013, Vol. 3, pp. 1473–1492. DOI: 10.1002/cphy.c120035.
21. Крохина Н.Б., Шешенина А.В., Сазонов С.В., Серов Н.А. Значение гистохимической и иммуногистохимической этиологической диагностики хронического вирусного гепатита В. Вестник Уральской межицинской академической науки. 2009. №1 (23). С. 78-80
22. Pinheiro D., Dias I., Freire T., et al. Effects of mesenchymal stem cells conditioned medium treatment in mice with cholestatic liver fibrosis. Life Sci. 2021, Vol. 281, pp. 119768. DOI: 10.1016/j.lfs.2021.119768.
23. Iwasawa T., Nojiri S., Tsuchiya A., et al. Combination therapy of Juzentaihoto and mesenchymal stem cells attenuates liver damage and regresses fibrosis in mice. Regen. Ther. 2021, Vol. 18, pp. 231–241. DOI: 10.1016/j.reth.2021.07.002.
24. Mazhari S., Gitiara A., Baghaei K., et al. Therapeutic potential of bone marrow-derived mesenchymal stem cells and imatinib in a rat model of liver fibrosis. Eur. J. Pharmacol. 2020, Vol. 882, pp. 173263. DOI: 10.1016/j.ejphar.2020.173263.
Авторы
Гребнев Дмитрий Юрьевич
Доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой патологической
физиологии
dr-grebnev77@mail.ru
Слаутин Василий Николаевич
Аспирант кафедры патологической физиологии
vas-slautin@yandex.ru
Маклакова Ирина Юрьевна
Доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой нормальной физиологии
Makliu@mail.ru
Береснева Ольга Юрьевна
Кандидат биологических наук, доцент, доцент кафедры гистологии
Конышев Константин Юрьевич
Кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры гистологии
kon-konyshev@yandex.ru
ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет», Министерства здравоохранения Российской Федерации
Российская Федерация, 620028, Екатеринбург, ул. Репина, 3
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial» («Атрибуция — Некоммерческое использование») 4.0 Всемирная.