МАКРОАУТОФАГИЯ И ЕЕ РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ ТУБЕРКУЛЕЗА

УДК 616-092.19
DOI: 10.22138/2500-0918-2021-18-2-95-105

Д.Ю. Гребнев¹, ², А.В. Осипенко¹,

Р.В. Рябов¹, М.К. Мануилов¹, И.Ю. Маклакова¹, ²

 

¹ ФГБОУ ВО Уральский государственный медицинский университет, г. Екатеринбург, Российская Федерация;
² ГАУЗ СО Институт медицинских клеточных технологий, г. Екатеринбург, РФ

Резюме. Туберкулез является широко распространенным заболеванием по всему миру, которое вызывается различными микобактериями туберкулеза (МТБ). Главной особенностью этого патогена является наличие способности персистировать внутри клеток, осуществляющих фагоцитоз. В патогенезе туберкулеза задействован как врожденный, так и адаптивный иммунитет. Особую роль в развитии данного заболевания играют макрофаги, которые являются не только первой линией защиты макроорганизма, но и средой обитания МТБ. Персистенция внутри альвеолярных макрофагов — абсолютная предпосылка к заболеванию человека легочной формой туберкулеза. В поле зрения ученых попал другой эффекторный механизм, который потенциально может являться своеобразным «ключом» в терапии микобактериальной инфекции. Данный процесс называется макроаутофагия, особенностью которого является регулируемое обособление патогена внутри макрофагов в специальные фагофоры и образование аутофагосомы, а затем слияние аутофагосомы с лизосомой и внутриклеточная деградация патогена. В то же время МТБ выработала стратегии уклонения от макроаутофагии, к которым относятся: повышение экспрессии гена Eis (enhanced intracellular survival); ингибирование Ras-родственного белка — Rab-7a; подавление воздействия ИФН-γ интерликином-6, продуцируемым инфицированными МТБ макрофагами; а также регуляция микроРНК. Все эти механизмы отражают четко скоординированный процесс уклонения от аутофагии и являются потенциальными точками приложения для воздействия на них в ходе борьбы с МТБ. Цель исследования. Обобщение и анализ данных, представленных в базах данных PubMed, eLIBRARY, CyberLeninka о макроаутофагии как процессе, поддерживающем внутриклеточный гомеостаз, и ее потенциальном использовании в борьбе с микобактериальной инфекцией. Также в настоящем обзоре были освещены те факторы, которые микобактерия использует для уклонения от макроаутофагии, что способствует персистенции данного микроорганизма внутри макрофагов и затрудняет процесс реконвалесценции. Материалы и методы. Объектом исследования и поиска в базах данных PubMed, eLIBRARY, CyberLeninka явился процесс макроаутофагии и его особенности в борьбе с МТБ. Нами были проанализированы данные, представленные в открытой печати за последние 27 лет (1994-2020), запрос включал в себя патогенез туберкулеза и стратегии уклонения МТБ от макроаутофагии. Результаты. Было выявлено, что макроаутофагия потенциально может являться одним из компонентов лечения микобактериальной инфекции, однако данный аспект требует более детального изучения. Также нами рассмотрены те стратегии, которые обеспечивают выживаемость МТБ внутри фагоцитирующих клеток. Данные механизмы уклонения от макроаутофагии могут являться точками приложения патогенетической терапии, а также таргетной терапии хозяина.

Ключевые слова: макроаутофагия, туберкулез, иммунитет, уклонение от аутофагии, ген Eis, rab-7a, ИЛ-6, микроРНК

Конфликт интересов отсутствует.
Контактная информация автора, ответственного за переписку:
Гребнев Дмитрий Юрьевич
dr-grebnev77@mail.ru
Дата поступления 20.05.2021 г.
Образец цитирования:
Гребнев Д.Ю., Осипенко А.В., Рябов Р.В., Мануилов М.К., Маклакова И.Ю. Макроаутофагия и ее роль в патогенезе туберкулеза. [Электронный ресурс] Вестник уральской медицинской академической науки. 2021, Том 18, №2, с. 95–105, DOI: 10.22138/2500-0918-2021-18-2-95-105


ЛИТЕРАТУРА
1. Цыркунов В. М., Андреев В. П., Кравчук Р.И. Лизосомально-зависимая гибель гепатоцитов при хроническом гепатите. Гепатология и гастроэнтерология. 2020. Т.4. №1. C. 33-34.
2. Binger H. Autophagy Signaling. Cell Signaling Technology. 2016.
3. Чечушков А.В., Зенков Н.К., Кожин П.М., Колпакова Т.А., Меньщикова Т.Б. Аутофагия в патогенезе туберкулеза. Туберкулез и болезни легких. 2016. Т.93. №3. С. 8-19.
4. Пархитько А.А., Фаворова О.О., Хенске Э.П. Аутофагия: механизмы, регуляция и роль в развитии опухолей (научный обзор). Биохимия. 2013. № 4. Т.78. С. 466-480.
5. Glick D., Barth S., Macleod K.F. Autophagy: cellular and molecular mechanisms. Journal of pathology. 2010. Vol. 221. №1. P. 3-12. [DOI: 10.1002/path.2697].
6. Galluzi L, Baehrecke E.H., Ballabio A., Boya P., Bravo-San Pedro J., Cecconi F. et al. Molecular definitions of autophagy and related processes. EMBO journal. 2017. Vol.36. №13. P. 1811-1836.
7. Levine B., Kroemer G. Autophagy in the Pathogenesis of Disease. Cell. 2008. Vol.132. P. 27-42. [DOI:10.1016/j.cell.2007.12.018].
8. Евстафьева А. Аутофагия: история исследований и Нобелевская премия 2016. ПостНаука. 2016.
9. Сулкарнаева А. Г., Шитикова В.В., Минибаева Ф.В. Гомеологичные гены Triticum aestivum L.: структурные характеристики и дифференциальная активность. Ученые записки Казанского университета. Серия Естественные науки. 2017. Т.159. № 2. С.321-331.
10. Сутула Г.И., Воробьева М.Л., Суворова И.И. Роль Р53-зависимой аутофагии в регуляции поведения плюрипотентных клеток. Цитология. 2020. Т.62. № 3. С. 151-159.
11. McCain J. The MAPK (ERK) Pathway: Investigational Combinations for the Treatment Of BRAF-Mutated Metastatic Melanoma. Pharmacy & Therapeutics. 2013. Vol.38. №2. P.96-108.
12. Соловьев А.С., Будина А.П., Анащенкова Т.А. Взаимное влияние опухолевых супрессоров Р53 и ARF на регулируемую ими аутофагию в клетке. Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. 2019. № 10. С. 35-39.
13. Hara T., Takamura A., Kishi C., Iemura S., Natsume T., Guan J.L. et. al. FIP200, a ULK-interacting protein, is required for autophagosome formation in mammalian cells. Journal of cell biology. 2008. Vol.181. №3. P.497-510. [PMID: 18443221 DOI: 10.1083/jcb.200712064].
14. Kuroyanagi H., Yan J., Seki N., Yamanouchi Y., Suzuki Y., Takano T. et. al. Human ULK1, a Novel Serine/Threonine Kinase Related to UNC-51 Kinase ofCaenorhabditis elegans:cDNA Cloning, Expression, and Chromosomal Assignment. Genomics. 1998. Vol.51. №1. P. 76-85. [DOI: 10.1016/geno.1998.5340].
15. Чурилова А.В., Зачепило Т.Г., Зенько М.Ю. Влияние тяжелой гипобарической гипоксии на содержание маркера аутофагии LC3 в гиппокампе крыс. Цитология. 2020. Т.62. № 9. С. 672-678.
16. Tanida I., Ueno T., Kominami E. LC3 and Autophagy. Methods in molecular biology/ 2008. Vol. 445. P. 77-88. [PMID: 18425443 DOI: 10.1007/978-1-59745-157-4-4].
17. Leemans J.C., Juffermans N.P., Florquin S., van Rooijen N.,Vervoordeldonk M.J., Verbon A. et. al. Depletion of Alveolar Macrophages Exerts Protective Effects in Pulmonary Tuberculosis in Mice. The Journal of Immunology. 2001. Vol. 116. №7. P.4604-4611. [DOI: 10.4049/jimmunol.166.7.4604].
18. Knapp S., Leemans J.C., Florquin S., Branger J., Maris N.A., Pater J. et. al. Alveolar Macrophages Have a Protective Antiinflammatory Role during Murine Pneumococcal Pneumonia .ATS Journals. 2002. Vol.167. P.171-179. [DOI: 10.1164/rccm.200207-698OC].
19. Ernst J. D. Macrophage Receptors for Mycobacterium tuberculosis. Infection and immunity. 1998. Vol. 66. №4. P. 1277–1281. [PMID: 9529042 DOI: 10.1128/IAI.66.4.1277-1281.1998].
20. Weiker L.F., Lopez J.P., Abdolrasolina R., Chroneos Z.C., Shepherd V.L. Surfactant protein A enhances mycobacterial killing by rat macrophages through a nitric oxide-dependent pathway. American Journal of Psychology. 2000. Vol. 279. P. 216-223. [DOI: 10.1152/ajplung.2000.279.2.L216].
21. Gaynor C.D., McCormack F.X., Voelker D.R., McGowan S.E., Schlesinger L.S. Pulmonary surfactant protein A mediates enhanced phagocytosis of Mycobacterium tuberculosis by a direct interaction with human macrophages. The Journal of Immunology 1995. Vol. 115. №11. P. 5343-5351.
22. Pugin J., Heumann D., Tomasz A., Kravchenko V.V., Akamatsu Y., Nishijima M. et. al. CD14 Is a pattern recognition receptor. Immunity. 1994. Vol. 1. №6. P. 509-516. [DOI: 10.1016/1074-7613(94)90093-0].
23. Евстифеев В. В. Регуляция воспалительных реакций в легком при экспериментальном туберкулезе (автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук). 2015. С. 23.
24. Henderson R.A., Watkins S.C., Flynn J.L. Activation of human dendritic cells following infection with Mycobacterium tuberculosis. The Journal of Immunology 1997. Vol. 159. №2. P. 635-643.
25. Thernher M., Ramoner R., Gastl G., Radmayr C., Bock G., Herold M. et. al. Bacillus Calmette-Guérin mycobacteria stimulate human blood dendritic cells. International journal of cancer. 1997. Vol. 70. №1. P. 128-134. [DOI: 10.1002/(sici)1097-0215(19970106)70:13.0.co;2-h].
26. van Crevel R., Ottenhoff T.H., van der Meer J.W. Innate immunity to Mycobacterium tuberculosis. Clinical microbiology reviews. 2002. Vol. 15.№2. P. 294–309 [PMID: 11932234 DOI: 10.1128/cmr.15.2.294-309.2002].
27. Canonne-Hergaux F., Gruenheid S., Govoni G., Gros P. The Nramp1 protein and its role in resistance to infection and macrophage function. Proceedings of the Association of American Physicians. 1999. Vol. 111. №4. P. 283–289. [PMID: 10417735 DOI: 10.1046/j.1525-1381.1999.99236.x].
28. Zwilling B.S., Kuhn D.E., Wikoff L., Brown D., Lafuse W. Role of iron in Nramp1-mediated inhibition of mycobacterial growth. Infection and immunity. 1999. Vol. 67. №3. P. 1386–1392. [PMID: 10024586 DOI: 10.1128/IAI.67.3.1386-1392.1999].
29. Sasindran S. J., Torrelles J.B. Mycobacterium Tuberculosis Infection and Inflammation: what is Beneficial for the Host and for the Bacterium? Frontiers in Microbiology. 2011. Vol.2 P.2. [PMID: 21687401 DOI: 10.3389/fmicb.2011.00002].
30. Gercken J., Ptujma J., Ernst M., Flad H.D. Defective antigen presentation by Mycobacterium tuberculosis-infected monocytes. Infection and immunity. 1994. Vol. 62. №8. P. 3472–3478. [PMID: 8039918 DOI: 10.1128/IAI.62.8.3472-3478.1994].
31. Hirsch C.S., Toossi Z., Johnson J.L., Luzze H., Ntambi L., Peters P. et. al. Augmentation of apoptosis and interferon-gamma production at sites of active Mycobacterium tuberculosis infection in human tuberculosis. The Journal of infectious diseases. 2001. Vol.183. №5. P. 779–788. [PMID: 11181155 DOI: 10.1086/318817].
32. Hirsch C.S., Toossi Z., Vanham G., Johnson J.L., Peters P., Mugerwa R. et. al. Apoptosis and T cell hyporesponsiveness in pulmonary tuberculosis. The Journal of infectious diseases. 1999. Vol.179. №4. P. 945-953. [PMID: 10068591 DOI: 10.1086/314667].
33. Шур К. В. Изучение роли гена WHIB7 и генов его регулона в природной устойчивости к антибиотикам у микобактерий (диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук). 2017. С.80-131.
34. Wei J., Dahl J.L., Moulder J.W., Roberts E.A., O’Gaora P., Young D.B. Identification of a Mycobacterium tuberculosis gene that enhances mycobacterial survival in macrophages. Journal of bacteriology. 2000. Vol. 182. №2. P. 377–384. [PMID: 10629183 DOI: 10.1128/jb.182.2.377-384.2000].
35. Shin D.M., Jeon B.Y., Lee H.M., Jin H.S., Yuk J.M., Song C.H. et. al. Mycobacterium tuberculosis eis regulates autophagy, inflammation, and cell death through redox-dependent signaling. PLoS Pathogens. 2010. Vol. 6. №12: e1001230. [PMID: 21187903 DOI: 10.1371/journal.ppat.1001230].
36. Duan L., Yi M., Chen J., Li S., Chen W. Mycobacterium tuberculosis EIS gene inhibits macrophage autophagy through up-regulation of IL-10 by increasing the acetylation of histone H3. Biochemical and biophysical research communications. 2016. Vol. 473.№4. P. 1229–1234. [PMID: 27079235 DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.04.045].
37. Klionsky D.J., Seglen P.O. The Norse God of Authophagy. Authophagy. 2010. Vol. 8. №8. P. 1017-1031. [PMID: 20814236 DOI: 10.4161.auto.6.8.13092].
38. Chandra P., Ghanwat S., Matta S.K., Yadav S.S., Mehta M., Siidiqiu Z. et. al. Mycobacterium tuberculosis Inhibits RAB7 Recruitment to Selectively Modulate Autophagy Flux in Macrophages. Scientific Reports. 2015. Vol. 5. P. 16320. [PMID: 26541268 DOI: 10.1038/srep16320]

39. Хрянин А.А., Решетников О.В. Интерферон-гамма: горизонты терапии. Антибиотики и химиотерапия. 2016. № 61. С. 3-8. 
40. Nagabhushanam V., Solache A., Ting L.M., Escaron C.J., Zhang J.Y., Ernst D. Innate Inhibition of Adaptive Immunity: Mycobacterium tuberculosis-Induced IL-6 Inhibits Macrophage Responses to IFN-γ. The Journal of Immunology. 2003. Vol. 171. №9. P.4750-4757. [DOI: 10.4049/jimmunol.171.9.4750].
41. Gutierrez M.G., Mster S.S., Singh S.B., Taylor G.A., Colombo M.I., Deretic V. Autophagy Is a Defense Mechanism Inhibiting BCG and Mycobacterium tuberculosis Survival in Infected Macrophages. Cell. 2004. Vol. 119. №6. P. 753-766. [DOI: 10.1016/j.cell.2004.11.038].
42. Zhai H., Fesler A., Ju J. MicroRNA: A third dimension in autophagy. Cell Cycle. 2013. Vol. 20. P.246-250. [DOI: 10.4161/cc.23273].
43. Guo L., Zhao J., Qu Y., Yin R., Gao Q., Ding S. et. al. microRNA-20a Inhibits Autophagic Process by Targeting ATG7 and ATG16L1 and Favors Mycobacterial Survival in Macrophage Cells. Frontiers in cellular and infection microbiology. 2016. Vol. 6. P. 134. [DOI: 10.3389/fcimb.2016.00134].
44. Ouimet M., Koster S., Sakowski E., Ramkhelwon B., van Solingen C., Oldebeken S. et. al. Mycobacterium tuberculosis induces the miR-33 locus to reprogram autophagy and host lipid metabolism. Nature immunology. 2016. Vol. 17. №6. P.677–686. [DOI: 10/1038/ni.3434].
45. Kaufmann S., Dorhoi A., Hotchkiss R.S., Bartenschlager R. Host-directed therapies for bacterial and viral infections. Nature reviews. Drug discovery. 2018. Vol. 17. №1. P. 35-56. [PMID: 28935918 DOI: 10.1038/nrd.2017.162].
46. Torfs E., Piller Y., Cos P., Cappoen D. Opportunities for Overcoming Mycobacterium tuberculosis Drug Resistance: Emerging Mycobacterial Targets and Host-Directed Therapy. International journal of molecular sciences. 2019. Vol. 20. №12. P. 2868. [PMID: 31212777 DOI: 10.3390/ijms20122868].
47. Zullo A. J., Jurcic Smith K.L., Lee S. Mammalian target of Rapamycin inhibition and mycobacterial survival are uncoupled in murine macrophages. BMC Biochemistry. 2014. Vol. 15. P.4. [PMID: 24528777 DOI: 10.1186/1471-2091-15-4].
48. Mizushima N. Autophagy: process and function. Genes & development. 2007. Vol. 21. №22. P. 2861–2873. [PMID: 18006683 DOI: 10.1101/gad.1599207].
49. Frehel C., de Chastellier C., Lang Y., Rastogi N. Evidence for inhibition of fusion of lysosomal and prelysosomal compartments with phagosomes in macrophages infected with pathogenic Mycobacterium avium. Infection and immunity. 1986. Vol. 52. №1. P. 252-262. [PMID: 2870027 DOI: 10.1128/IAI.52.1.252-262.1986].

Авторы
Гребнев Дмитрий Юрьевич
Уральский государственный медицинский университет
Доктор медицинских наук, заведующий кафедрой патологической физиологии
Российская Федерация, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина 3
ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий»
Старший научный сотрудник
Российская Федерация, 620026, г. Екатеринбург, ул. Карла Маркса 22а
dr-grebnev77@mail.ru

Осипенко Артур Васильевич
Уральский государственный медицинский университет
Доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической физиологии
Российская Федерация, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина 3
dr-grebnev77@mail.ru

Рябов Роман Вячеславович
Уральский государственный медицинский университет
Студент 3-го курса, лечебно-профилактического факультета
Российская Федерация, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина 3
Rrv2903@gmail.com

Мануилов Михаил Константинович
Уральский государственный медицинский университет
Студент 3-го курса, лечебно-профилактического факультета
Российская Федерация, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина 3
ya.manuilov2012@yandex.ru

Маклакова Ирина Юрьевна
ФГБОУ ВО Уральский государственный медицинский университет Минздрава России
Кандидат медицинских наук, доцент кафедры патологической физиологии
Российская Федерация, 620028, г. Екатеринбург, г. Екатеринбург, ул. Репина 3
ГАУЗ СО Институт медицинских клеточных технологий
Старший научный сотрудник
Российская Федерация, 620026, г. Екатеринбург, ул. Карла Маркса 22а
makliu@mail.ru

 

Лицензия Creative Commons
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial» («Атрибуция — Некоммерческое использование») 4.0 Всемирная.

 
 
 

Авторизация