ГЕН KLOTHO: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СТРУКТУРЕ И ФУНКЦИЯХ. ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ДЕЙСТВИЯ

УДК 616.092

DOI: 10.22138/2500-0918-2018-15-3-393-404

В.В. Мелехин, О.Г. Макеев

Уральский государственный медицинский университет, г. Екатеринбург, Российская Федерация;
Институт медицинских клеточных технологий, г. Екатеринбург, Российская Федерация

Резюме. Ген klotho идентифицирован в 1997г. группой ученых под руководством профессора Makoto Kuro-o. Свое название он получил в честь греческой богини-мойры (Клото — прядущая нить жизни). Первоначально внимание исследователей привлекла взаимосвязь между мутациями в гене klotho и фенотипическими признаками старения у особей с мутантным вариантом гена. В последующих исследованиях было показано, что моделированная гиперэкспрессия гена klotho, наоборот, ингибирует фенотипические проявления старения и, в том числе, повышает продолжительность жизни особей. Поэтому ген klotho рассматривался как один из генов «анти-старения». Кроме того, дальнейшее изучение позволило выявить и другие проявления эффектов гена klotho, в том числе его противоопухолевое действие, перспективы изучения которого сводятся к формированию новых подходов как к диагностике, так и лечению онкологических заболеваний.

Ключевые слова: Клото, онкология, канцерогенез, старение, биомаркер, генные технологии

Дата поступления 26.04.2018

Образец цитирования:
Мелехин В. В., Макеев О. Г. Ген klotho: современные представления о структуре и функциях. Возможные механизмы противоопухолевого действия. Вестник уральской медицинской академической науки. 2018, Том 15, №3, с. 393–404, DOI: 10.22138/2500-0918-2018-15-3-393-404

ЛИТЕРАТУРА
1. Kuro-o M., Matsumura Y., Aizawa H., Kawaguchi H., Suga T., Utsugi T. et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing //nature. – 1997. – Т. 390. – №. 6655. – С. 45. doi:10.1038/36285
2. Wang Y., Sun Z. Current understanding of klotho //Ageing research reviews. – 2009. – Т. 8. – №. 1. – С. 43-51. doi: 10.1016/j.arr.2008.10.002
3. Chen C.D., Tung T.Y., Liang J., Zeldich E., Zhou T.B.T., Turk B.E. et al. Identification of cleavage sites leading to the shed form of the anti-aging protein klotho //Biochemistry. – 2014. – Т. 53. – №. 34. – С. 5579-5587. doi: 10.1021/bi500409n
4. Tohyama O. et al. Klotho is a novel ?-glucuronidase capable of hydrolyzing steroid ?-glucuronides //Journal of Biological Chemistry. – 2004. – Т. 279. – №. 11. – С. 9777-9784. doi: 10.1074/jbc.M312392200
5. Matsumura Y., Aizawa H., Shiraki-Iida T., Nagai R., Kuro-o M., Nabeshima Y. Identification of the HumanKlothoGene and Its Two Transcripts Encoding Membrane and SecretedKlothoProtein //Biochemical and biophysical research communications. – 1998. – Т. 242. – №. 3. – С. 626-630. doi: 10.1006/bbrc.1997.8019
6. Ohyama Y., Kurabayashi M., Masuda H., Nakamura T., Aihara Y., Kaname T. et al. Molecular cloning of RatklothocDNA: markedly decreased expression ofklothoby acute inflammatory stress //Biochemical and biophysical research communications. – 1998. – Т. 251. – №. 3. – С. 920-925. doi: 10.1006/bbrc.1998.9576
7. Shiraki-Iida T., Aizawa H., Matsumura Y., Sekine S., Iida A., Anazawa H. et al. Structure of the mouse klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted protein //FEBS letters. – 1998. – Т. 424. – №. 1-2. – С. 6-10. doi: 10.1016/S0014-5793(98)00127-6
8. Imura A., Tsuji Y., Murata M., Maeda R., Kubota K., Iwano A. et al. ?-Klotho as a regulator of calcium homeostasis //Science. – 2007. – Т. 316. – №. 5831. – С. 1615-1618. doi: 10.1126/science.1135901
9. Li S.A., Watanabe M., Yamada H., Nagai A., Kinuta M., Takei K. Immunohistochemical localization of Klotho protein in brain, kidney, and reproductive organs of mice //Cell structure and function. – 2004. – Т. 29. – №. 4. – С. 91-99. doi: 10.1247/csf.29.91
10. Arking D.E., Krebsova A., Macek M., Arking A., Mian I. S., Fried, L. et al. Association of human aging with a functional variant of klotho //Proceedings of the National Academy of Sciences. – 2002. – Т. 99. – №. 2. – С. 856-861. doi: 10.1073/pnas.022484299
11. Arking D.E., Becker D.M., Yanek L.R., Fallin D., Judge D.P., Moy T. F. et al. KLOTHO allele status and the risk of early-onset occult coronary artery disease //The American Journal of Human Genetics. – 2003. – Т. 72. – №. 5. – С. 1154-1161. doi: 10.1086/375035
12. Nabeshima Y. Klotho: a fundamental regulator of aging //Ageing research reviews. – 2002. – Т. 1. – №. 4. – С. 627-638. doi: 10.1016/S1568-1637(02)00027-2
13. Koh N., Fujimori T., Nishiguchi S., Tamori A., Shiomi S., Nakatani T. et al. Severely reduced production of klotho in human chronic renal failure kidney //Biochemical and biophysical research communications. – 2001. – Т. 280. – №. 4. – С. 1015-1020. Doi: 10.1006/bbrc.2000.4226
14. Nagai R., Saito Y., Ohyama Y., Aizawa H., Suga T., Nakamura T. et al. Endothelial dysfunction in the klotho mouse and downregulation of klotho gene expression in various animal models of vascular and metabolic diseases //Cellular and Molecular Life Sciences CMLS. – 2000. – Т. 57. – №. 5. – С. 738-746. Doi: 10.1007/s000180050038
15. Aizawa H., Saito Y., Nakamura T., Inoue M., Imanari T., Ohyama Y. et al. Downregulation of theKlothoGene in the Kidney under Sustained Circulatory Stress in Rats //Biochemical and biophysical research communications. – 1998. – Т. 249. – №. 3. – С. 865-871. Doi: 10.1006/bbrc.1998.9246
16. Ito S., Kinoshita S., Shiraishi N., Nakagawa S., Sekine S., Fujimori T et al. Molecular cloning and expression analyses of mouse ?klotho, which encodes a novel Klotho family protein //Mechanisms of development. – 2000. – Т. 98. – №. 1-2. – С. 115-119. doi.org/10.1016/S0925-4773(00)00439-1
17. Hu M. C., Moe O. W. Klotho as a potential biomarker and therapy for acute kidney injury //Nature Reviews Nephrology. – 2012. – Т. 8. – №. 7. – С. 423. doi:10.1038/nrneph.2012.92
18. Shih P. H., Yen G. C. Differential expressions of antioxidant status in aging rats: the role of transcriptional factor Nrf2 and MAPK signaling pathway //Biogerontology. – 2007. – Т. 8. – №. 2. – С. 71-80. doi.org/10.1007/s10522-006-9033-y
19. Duce J.A., Podvin S., Hollander W., Kipling D., Rosene D.L., Abraham C.R. Gene profile analysis implicates Klotho as an important contributor to aging changes in brain white matter of the rhesus monkey //Glia. – 2008. – Т. 56. – №. 1. – С. 106-117. doi.org/10.1002/glia.20593
20. Mehi S.J., Maltare A., Abraham C. R., King, G. D. MicroRNA-339 and microRNA-556 regulate Klotho expression in vitro //Age. – 2014. – Т. 36. – №. 1. – С. 141-149. doi.org/10.1007/s11357-013-9555-6
21. He X.J., Ma Y.Y., Yu S., Jiang X.T., Lu Y.D., Tao L. Up-regulated miR-199a-5p in gastric cancer functions as an oncogene and targets klotho //BMC cancer. – 2014. – Т. 14. – №. 1. – С. 218. doi.org/10.1186/1471-2407-14-218
22. Pan J.Y., Sun C.C., Li S.J., Huang J., Li D. J. Role of miR-10b in non-small cell lung cancer (NSCLC) cells by targeting Klotho //Cancer Cell & Microenvironment. – 2015. – Т. 2. – №. 4. dx.doi.org/10.14800/ccm.936
23. Kurosu H., Yamamoto M., Clark J.D., Pastor J.V., Nandi A., Gurnani P. et al. Suppression of aging in mice by the hormone Klotho //Science. – 2005. – Т. 309. – №. 5742. – С. 1829-1833. DOI: 10.1126/science.1112766
24. Mitani H., Ishizaka N., Aizawa T., Ohno M., Usui S.I., Suzuki T. et al. In vivo klotho gene transfer ameliorates angiotensin II-induced renal damage //Hypertension. – 2002. – Т. 39. – №. 4. – С. 838-843. doi.org/10.1161/01.HYP.0000013734.33441.EA
25. Kops G.J., Dansen T.B., Polderman P.E., Saarloos I., Wirtz K.W., Coffer P.J. et al. Forkhead transcription factor FOXO3a protects quiescent cells from oxidative stress //Nature. – 2002. – Т. 419. – №. 6904. – С. 316. doi:10.1038/nature01036
26. Yamamoto M., Clark J.D., Pastor J.V., Gurnani P., Nandi A., Kurosu H. et al. Regulation of oxidative stress by the anti-aging hormone klotho //Journal of Biological Chemistry. – 2005. – Т. 280. – №. 45. – С. 38029-38034. doi: 10.1074/jbc.M509039200
27. Gomis R.R., Alarcon C., Nadal C., Van Poznak C., Massague, J.C/EBP? at the core of the TGF? cytostatic response and its evasion in metastatic breast cancer cells //Cancer cell. – 2006. – Т. 10. – №. 3. – С. 203-214. doi.org/10.1016/j.ccr.2006.07.019
28. Wolf I., O'Kelly J., Rubinek T., Tong M., Nguyen A., Lin B.T. et al. 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase is a tumor suppressor of human breast cancer //Cancer research. – 2006. – Т. 66. – №. 15. – С. 7818-7823. DOI: 10.1158/0008-5472
29. Kurosu H., Ogawa Y., Miyoshi M., Yamamoto M., Nandi A., Rosenblatt K.P. et al. Regulation of fibroblast growth factor-23 signaling by klotho //Journal of Biological Chemistry. – 2006. – Т. 281. – №. 10. – С. 6120-6123. doi: 10.1074/jbc.C500457200
30. Urakawa I., Yamazaki Y., Shimada T., Iijima K., Hasegawa H., Okawa K. et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23 //Nature. – 2006. – Т. 444. – №. 7120. – С. 770. doi:10.1038/nature05315
31. Liu S., Gupta A., Quarles L. D. Emerging role of fibroblast growth factor 23 in a bone–kidney axis regulating systemic phosphate homeostasis and extracellular matrix mineralization //Current opinion in nephrology and hypertension. – 2007. – Т. 16. – №. 4. – С. 329-335. doi: 10.1097/MNH.0b013e3281ca6ffd
32. Nabeshima Y. Toward a better understanding of Klotho //Science's SAGE KE. – 2006. – Т. 2006. – №. 8. – С. pe11. DOI: 10.1126/sageke.2006.8.pe11
33. Sopjani M., Alesutan I., Dermaku-Sopjani M., Gu S., Zelenak C., Munoz C. et al. Regulation of the Na+/K+ ATPase by klotho //FEBS letters. – 2011. – Т. 585. – №. 12. – С. 1759-1764. doi.org/10.1016/j.febslet.2011.05.021
34. Imura A., Iwano A., Tohyama O., Tsuji Y., Nozaki K., Hashimoto N. et al. Secreted Klotho protein in sera and CSF: implication for post?translational cleavage in release of Klotho protein from cell membrane //FEBS letters. – 2004. – Т. 565. – №. 1-3. – С. 143-147. doi.org/10.1016/j.febslet.2004.03.090
35. Saito Y., Nakamura T., Ohyama Y., Suzuki T., Iida A., Shiraki-Iida T. et al. In vivo klotho gene delivery protects against endothelial dysfunction in multiple risk factor syndrome //Biochemical and biophysical research communications. – 2000. – Т. 276. – №. 2. – С. 767-772. doi.org/10.1006/bbrc.2000.3470
36. Wolf I., Levanon-Cohen S., Bose S., Ligumsky H., Sredni B., Kanety H. et al. Klotho: a tumor suppressor and a modulator of the IGF-1 and FGF pathways in human breast cancer //Oncogene. – 2008. – Т. 27. – №. 56. – С. 7094. doi:10.1038/onc.2008.292
37. Rubinek T., Shulman M., Israeli S., Bose S., Avraham A., Zundelevich A. et al. Epigenetic silencing of the tumor suppressor klotho in human breast cancer //Breast cancer research and treatment. – 2012. – Т. 133. – №. 2. – С. 649-657. doi.org/10.1007/s10549-011-1824-4
38. Wolf I., Laitman Y., Rubinek T., Abramovitz L., Novikov I., Beeri R. et al. Functional variant of KLOTHO: a breast cancer risk modifier among BRCA1 mutation carriers of Ashkenazi origin //Oncogene. – 2010. – Т. 29. – №. 1. – С. 26. doi:10.1038/onc.2009.301
39. Abramovitz L., Rubinek T., Ligumsky H., Bose S., Barshack I., Avivi C. et al. KL1 internal repeat mediates klotho tumor suppressor activities and inhibits bFGF and IGF-I signaling in pancreatic cancer //Clinical Cancer Research. – 2011. – Т. 17. – №. 13. – С. 4254-4266. DOI: 10.1158/1078-0432.
40. Chen B., Wang X., Zhao W., Wu J. Klotho inhibits growth and promotes apoptosis in human lung cancer cell line A549 //Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. – 2010. – Т. 29. – №. 1. – С. 99. doi.org/10.1186/1756-9966-29-99
41. Wang X., Chen B., Xu W., Liu S., Zhao W., Wu J. Combined effects of klotho and soluble CD40 ligand on A549 lung cancer cells //oncology reports. – 2011. – Т. 25. – №. 5. – С. 1465-1472. doi.org/10.3892/or.2011.1178
42. Chen B., Ma X., Liu S., Zhao W., Wu J. Inhibition of lung cancer cells growth, motility and induction of apoptosis by Klotho, a novel secreted Wnt antagonist, in a dose-dependent manner //Cancer biology & therapy. – 2012. – Т. 13. – №. 12. – С. 1221-1228. doi.org/10.4161/cbt.21420
43. Usuda J., Ichinose S., Ishizumi T., Ohtani K., Inoue T., Saji H. et al. Klotho predicts good clinical outcome in patients with limited-disease small cell lung cancer who received surgery //Lung Cancer. – 2011. – Т. 74. – №. 2. – С. 332-337. doi.org/10.1016/j.lungcan.2011.03.004
44. Wang Y., Chen L., Huang G., He D., He J., Xu W. et al. Klotho sensitizes human lung cancer cell line to cisplatin via PI3k/Akt pathway //PloS one. – 2013. – Т. 8. – №. 2. – С. e57391. doi.org/10.1371/journal.pone.0057391
45. Sun H., Gao Y., Lu K., Zhao G., Li X., Li Z. et al. Overexpression of Klotho suppresses liver cancer progression and induces cell apoptosis by negatively regulating wnt/?-catenin signaling pathway //World journal of surgical oncology. – 2015. – Т. 13. – №. 1. – С. 307. doi.org/10.1186/s12957-015-0717-0
46. Tang X., Wang Y., Fan Z., Ji G., Wang M., Lin J et al. Klotho: a tumor suppressor and modulator of the Wnt/?-catenin pathway in human hepatocellular carcinoma //Laboratory investigation. – 2016. – Т. 96. – №. 2. – С. 197. doi:10.1038/labinvest.2015.86
47. Camilli T.C., Xu M., O’Connell M.P., Chien B., Frank B.P., Subaran S. et al. Loss of Klotho during melanoma progression leads to increased filamin cleavage, increased Wnt5A expression, and enhanced melanoma cell motility //Pigment cell & melanoma research. – 2011. – Т. 24. – №. 1. – С. 175-186. doi.org/10.1111/j.1755-148X.2010.00792.x
48. Behera R., Marchbank K., Kaur A., Dang V., Webster M., O'Connell M. et al. Abstract A11: Crosstalk between klotho and wnt5A drives age-related melanoma progression. – 2015.
49. Li X.X., Huang L.Y., Peng J.J., Liang L., Shi D.B., Zheng H.T. et al. Klotho suppresses growth and invasion of colon cancer cells through inhibition of IGF1R-mediated PI3K/AKT pathway //International journal of oncology. – 2014. – Т. 45. – №. 2. – С. 611-618. doi.org/10.3892/ijo.2014.2430
50. Xie B., Zhou J., Yuan L., Ren F., Liu D.C., Li Q. et al. Epigenetic silencing of Klotho expression correlates with poor prognosis of human hepatocellular carcinoma //Human pathology. – 2013. – Т. 44. – №. 5. – С. 795-801. doi.org/10.1016/j.humpath.2012.07.023
51. Shu G., Xie B., Ren F., Liu D.C., Zhou J., Li Q. et al. Restoration of klotho expression induces apoptosis and autophagy in hepatocellular carcinoma cells //Cellular oncology. – 2013. – Т. 36. – №. 2. – С. 121-129. doi.org/10.1007/s13402-012-0118-0
52. Chen L., Liu H., Liu J., Zhu Y., Xu L., He H. et al. Klotho endows hepatoma cells with resistance to anoikis via VEGFR2/PAK1 activation in hepatocellular carcinoma //PLoS One. – 2013. – Т. 8. – №. 3. – С. e58413. doi.org/10.1371/journal.pone.0058413
53. Wang L., Wang X., Wang X., Jie P., Lu H., Zhang S. et al. Klotho is silenced through promoter hypermethylation in gastric cancer //American journal of cancer research. – 2011. – Т. 1. – №. 1. – С. 111.
54. Xie B., Zhou J., Shu G., Liu D.C., Zhou J., Chen J. et al. Restoration of klotho gene expression induces apoptosis and autophagy in gastric cancer cells: tumor suppressive role of klotho in gastric cancer //Cancer cell international. – 2013. – Т. 13. – №. 1. – С. 18. doi.org/10.1186/1475-2867-13-18
55. Lee J., Jeong D.J., Kim J., Lee S., Park J.H., Chang B. et al. The anti-aging gene KLOTHO is a novel target for epigenetic silencing in human cervical carcinoma //Molecular cancer. – 2010. – Т. 9. – №. 1. – С. 109. doi.org/10.1186/1476-4598-9-109
56. Chang B., Kim J., Jeong D., Jeong Y., Jeon S., Jung S.I. et al. Klotho inhibits the capacity of cell migration and invasion in cervical cancer //Oncology reports. – 2012. – Т. 28. – №. 3. – С. 1022-1028. doi.org/10.3892/or.2012.1865
57. Dai D., Wang Q., Li X., Liu J., Ma X., Xu W. Klotho inhibits human follicular thyroid cancer cell growth and promotes apoptosis through regulation of the expression of stanniocalcin-1 //Oncology reports. – 2016. – Т. 35. – №. 1. – С. 552-558. doi.org/10.3892/or.2015.4358
58. Lu L., Katsaros D., Wiley A., Rigault de la Longrais I.A., Puopolo M., Yu H. Klotho expression in epithelial ovarian cancer and its association with insulin-like growth factors and disease progression //Cancer investigation. – 2008. – Т. 26. – №. 2. – С. 185-192. doi.org/10.1080/07357900701638343
59. Lojkin I., Schwartzman O., Rubinek T., Wolf I. The aging suppressor hormone Klotho inhibits ovarian cancer cell proliferation by down-regulation of the estrogen receptor. – 2013. DOI: 10.1158/1538-7445.AM2013-3557
60. Yan Y., Wang Y., Xiong Y., Lin X., Zhou P., Che Z. Reduced Klotho expression contributes to poor survival rates in human patients with ovarian cancer, and overexpression of Klotho inhibits the progression of ovarian cancer partly via the inhibition of systemic inflammation in nude mice //Molecular medicine reports. – 2017. – Т. 15. – №. 4. – С. 1777-1785. doi.org/10.3892/mmr.2017.6172

Авторы
Мелехин Всеволод Викторович
Уральский государственный медицинский университет
центральная научно-исследовательская лаборатория, отдел молекулярных и клеточных технологий; Кафедра биологии;
Российская Федерация, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3
melekhinvv@mail.ru

Макеев Олег Германович
Уральский государственный медицинский университет
Доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник, заведующий отделом ЦНИЛ и кафедрой биологии
Российская Федерация, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3
larim@mail.ru