ГАЛЕКТИН-9 СТИМУЛИРУЕТ СОЗРЕВАНИЕ И Th1-ПОЛЯРИЗУЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ IFNα-ИНДУЦИРОВАННЫХ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК

DOI: 10.22138/2500-0918-2024-21-4-467-478
УДК 571.27

Т.В. Тыринова¹,², О.Ю. Леплина¹, М.А. Тихонова¹,
С.А. Шифон², Е.Р. Черных¹

¹ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической
иммунологии», г. Новосибирск, Российская Федерация;
²ФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный
университет», г. Новосибирск, Российская Федерация

Резюме. Галектин-9 через взаимодействие с ингибиторным чекпойнт рецептором TIM-3 оказывает ингибирующее влияние на Т-клеточный иммунный ответ. Недавние исследования продемонстрировали, что TIM-3 экспрессируется на клетках миелоидного ряда, в том числе и на дендритных клетках. Соответственно, дендритные клетки также могут быть мишенями для регулирующего влияния галектина-9. Цель исследования: изучить влияния галектина-9 на дендритные клетки, генерированные в культуре in vitro из моноцитов в присутствии IFNα (ИФН-ДК). Материалы и методы. Дендритные клетки генерировали путем культивирования прилипающей фракции мононуклеарных клеток здоровых доноров в присутствии GM-CSF и IFNα в течение 4 суток, после чего добавляли рекомбинантный галектин-9 (10 мкг/мл) и продолжали культивировать в течение 24 часов. Фенотипический анализ проводили методом проточной цитометрии с использованием флуорохром-конъюгированных моноклональных антител. Аллостимуляторную и Th1/Th2-поляризующую активность ИФН-ДК оценивали в смешанной культуре лейкоцитов с аллогенными мононуклеарными клетками здоровых доноров. Результаты исследования показали, что ИФН-ДК, как и моноцитарные предшественники, на высоком уровне экспрессируют ингибиторный чекпойнт рецептор TIM-3. Добавление галектина-9 в культуры ИФН-ДК снижает долю незрелых CD14⁺CD83ˉ клеток (рW=0,017), увеличивает содержание зрелых CD83⁺ дендритных клеток (рW=0,028), а также уровень экспрессии ко-стимуляторной молекулы CD86 (рW=0,01). В присутствии галектина-9 ИФН-ДК обладают аллостимуляторной активностью в отношении CD4⁺- и CD8⁺-Т-лимфоцитов и характеризуются значимо более высокой способностью индуцировать генерацию IFNγ-продуцирующих CD3⁺CD4⁺-лимфоцитов. Заключение. Полученные данные свидетельствуют о стимулирующем влиянии галектина-9 на созревание ИФН-ДК и их функциональную активность.

Ключевые слова: дендритные клетки, интерферон α, TIM-3, галектин-9, аллостимуляторная активность

Конфликт интересов отсутствует.
Контактная информация автора, ответственного за переписку:
Тыринова Тамара Викторовна
tyrinova@bk.ru
Дата поступления: 01.09.2024
Образец цитирования: Тыринова Т.В., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Шифон С.А., Черных Е.Р. Галектин-9 стимулирует созревание и Th1-поляризующую активность IFNα-индуцированных дендритных клеток. [Электронный ресурс] Вестник уральской медицинской академической науки. 2024, Том 21, № 4, с. 467–478, DOI: 10.22138/2500-0918-2024-21-4-467-478

Благодарности
Исследование выполнено в рамках гранта РНФ № 23-25-00354 (https://rscf.ru/project/23-25-00354/).

ЛИТЕРАТУРА
1. Lv Y., Ma X., Ma Y., Du Y., Feng J. A new emerging target in cancer immunotherapy: Galectin-9 (LGALS9). Genes Dis. 2023; 10(6): 2366–2382. doi:10.1016/J.GENDIS.2022.05.020.
2. Zhu C., Anderson A.C., Schubart A., Xiong H., Imitola J., Khoury S.J., Zheng X.X., Strom T.B., Kuchroo V.K. The Tim-3 ligand galectin-9 negatively regulates T helper type 1 immunity. Nat. Immunol. 2005; 6(12):1245–1252. doi:10.1038/ni1271.
3. Seki M., Oomizu S., Sakata K. mei, Sakata A., Arikawa T., Watanabe K., Ito K., Takeshita K., Niki T., Saita N., Nishi N., Yamauchi A., Katoh S., Matsukawa A., Kuchroo V., Hirashima M. Galectin-9 suppresses the generation of Th17, promotes the induction of regulatory T cells, and regulates experimental autoimmune arthritis. Clin. Immunol. 2008; 127(1):78–88. doi:10.1016/J.CLIM.2008.01.006.
4. Gonçalves Silva I., Yasinska I.M., Sakhnevych S.S., Fiedler W., Wellbrock J., Bardelli M., Varani L., Hussain R., Siligardi G., Ceccone G., Berger S.M., Ushkaryov Y.A., Gibbs B.F., Fasler-Kan E., Sumbayev V.V. The Tim-3-galectin-9 Secretory Pathway is Involved in the Immune Escape of Human Acute Myeloid Leukemia Cells. EBioMedicine. 2017; 22:44–57. doi:10.1016/J.EBIOM.2017.07.018.
5. Nakajima R., Miyagaki T., Kamijo H., Oka T., Shishido-Takahashi N., Suga H., Sugaya M., Sato S. Possible therapeutic applicability of galectin-9 in cutaneous T-cell lymphoma. J. Dermatol. Sci. 2019; 96(3):134–142. doi:10.1016/J.JDERMSCI.2019.09.004.
6. Liu Z., Han H., He X., Li S., Wu C., Yu C., Wang S. Expression of the galectin-9-Tim-3 pathway in glioma tissues is associated with the clinical manifestations of glioma. Oncol. Lett. 2016; 11(3):1829. doi:10.3892/OL.2016.4142.
7. Fujita K., Iwama H., Sakamoto T., Okura R., Kobayashi K., Takano J., Katsura A., Tatsuta M., Maeda E., Mimura S., Nomura T., Tani J., Miyoshi H., Morishita A., Yoneyama H., Yamana Y., Himoto T., Okano K., Suzuki Y., Niki T., Hirashima M., Masaki T. Galectin-9 suppresses the growth of hepatocellular carcinoma via apoptosis in vitro and in vivo. Int. J. Oncol. 2015; 46(6):2419–2430. doi:10.3892/IJO.2015.2941.
8. Cai L., Li Y., Tan J., Xu L., Li Y. Targeting LAG-3, TIM-3, and TIGIT for cancer immunotherapy. J. Hematol. Oncol. 2023; 16(1):1–34. doi:10.1186/S13045-023-01499-1.
9. Golden-Mason L., Palmer B.E., Kassam N., Townshend-Bulson L., Livingston S., McMahon B.J., Castelblanco N., Kuchroo V., Gretch D.R., Rosen H.R. Negative Immune Regulator Tim-3 Is Overexpressed on T Cells in Hepatitis C Virus Infection and Its Blockade Rescues Dysfunctional CD4⁺ and CD8⁺ T Cells. J. Virol. 2009; 83(18):9122. doi:10.1128/JVI.00639-09.
10. Monney L., Sabatos C.A., Gaglia J.L., Ryu A., Waldner H., Chernova T., Manning S., Greenfield E.A., Coyle A.J., Sobel R.A., Freeman G.J., Kuchroo V.K. Th1-specific cell surface protein Tim-3 regulates macrophage activation and severity of an autoimmune disease. Nature. 2002; 415(6871):536–541. doi:10.1038/415536A.
11. Nakayama M., Akiba H., Takeda K., Kojima Y., Hashiguchi M., Azuma M., Yagita H., Okumura K. Tim-3 mediates phagocytosis of apoptotic cells and cross-presentation. Blood. 2009; 113(16):3821–3830. doi:10.1182/BLOOD-2008-10-185884.
12. Hirashima M., Kashio Y., Nishi N., Yamauchi A., Imaizumi T.A., Kageshita T., Saita N., Nakamura T. Galectin-9 in physiological and pathological conditions. Glycoconj J. 2002; 19(7–9):593–600. doi:10.1023/B:GLYC.0000014090.63206.2F.
13. Imaizumi T., Yoshida H., Nishi N., Sashinami H., Nakamura T., Hirashima M., Ohyama C., Itoh K., Satoh K. Double-stranded RNA induces galectin-9 in vascular endothelial cells: involvement of TLR3, PI3K, and IRF3 pathway. Glycobiology. 2007; 17(7):12C-15C. doi:10.1093/GLYCOB/CWM045.
14. Rodriguez-Manzanet R., Dekruyff R., Kuchroo V.K., Umetsu D.T. The costimulatory role of TIM molecules. Immunol. Rev. 2009; 229(1):259. doi:10.1111/J.1600-065X.2009.00772.X.
15. Sakuma M., Katagata M., Okayama H., Nakajima S., Saito K., Sato T., Fukai S., Tsumuraya H., Onozawa H., Sakamoto W., Saito M., Saze Z., Momma T., Mimura K., Kono K. TIM-3 Expression on Dendritic Cells in Colorectal Cancer. Cancers. 2024; 16(10):1888. doi:10.3390/CANCERS16101888/S1.
16. Dixon K.O., Tabaka M., Schramm M.A., Xiao S., Tang R., Dionne D., Anderson A.C., Rozenblatt-Rosen O., Regev A., Kuchroo V.K. TIM-3 restrains anti-tumour immunity by regulating inflammasome activation. Nat. 2021; 595(7865):101–106. doi:10.1038/s41586-021-03626-9.
17. Anderson A.C., Anderson D.E., Bregoli L., Hastings W.D., Kassam N., Lei C., Chandwaskar R., Karman J., Su E.W., Hirashima M., Bruce J.N., Kane L.P., Kuchroo V.K., Hafler D.A. Promotion of tissue inflammation by the immune receptor Tim-3 expressed on innate immune cells. Science. 2007; 318(5853):1141–1143. doi:10.1126/SCIENCE.1148536/SUPPL_FILE/ANDERSON.SOM.PDF.
18. Matsuoka N., Fujita Y., Temmoku J., Furuya M.Y., Asano T., Sato S., Matsumoto H., Kobayashi H., Watanabe H., Suzuki E., Kozuru H., Yastuhashi H., Migita K. Galectin-9 as a biomarker for disease activity in systemic lupus erythematosus. PLoS One. 2020; 15(1). doi:10.1371/JOURNAL.PONE.0227069.
19. Merani S., Chen W., Elahi S. The bitter side of sweet: the role of Galectin-9 in immunopathogenesis of viral infections. Rev. Med. Virol. 2015; 25(3):175–186. doi:10.1002/RMV.1832.
20. Dai S.-Y., Nakagawa R., Itoh A., Murakami H., Kashio Y., Abe H., Katoh S., Kontani K., Kihara M., Zhang S.L., Hata T., Nakamura T., Yamauchi A., Hirashima M. Galectin-9 Induces Maturation of Human Monocyte-Derived Dendritic Cells. J. Immunol. 2005; 175(5):2974–2981. doi:10.4049/JIMMUNOL.175.5.2974.
21. Li L., Xu X., Wang X., Zhang S., Yao W., Liu J., Liu Z., Yang P. Galectin-9 in synergy with NF-κB inhibition restores immune regulatory capability in dendritic cells of subjects with food allergy. Clin. Exp. Immunol. 2023; 213(2):155. doi:10.1093/CEI/UXAD062.

Авторы

Тыринова Тамара Викторовна
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» (НИИФКИ)
Д. б. н., ведущий научный сотрудник лаборатории клеточной иммунотерапии
Новосибирск, Российская Федерация
tyriova@bk.ru

Леплина Ольга Юрьевна
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» (НИИФКИ)
Д. м. н., ведущий научный сотрудник лаборатории клеточной иммунотерапии
Новосибирск, Российская Федерация
oleplina@mail.ru

Тихонова Марина Александровна
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» (НИИФКИ)
К. б. н., старший научный сотрудник лаборатории клеточной иммунотерапии
Новосибирск, Российская Федерация
matrix-59@mail.ru

Шифон Софья Андреевна
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет» (Новосибирский государственный университет, НГУ)
Студент Института медицины и психологии В.Зельмана
Новосибирск, Российская Федерация
s.shsherbakova@g.nsu.ru

Черных Елена Рэмовна
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» (НИИФКИ)
Д. м. н., профессор, член-корреспондент РАН, заведующий лабораторией клеточной иммунотерапии
Новосибирск, Российская Федерация
ct_lab@mail.ru