ЭКСПРЕССИЯ PD-1 И TIM-3 РЕГУЛЯТОРНЫМИ Т-КЛЕТКАМИ И ИНТЕРЛЕЙКИН-10-ПРОДУЦИРУЮЩИМИ CD4⁺ Т-КЛЕТКАМИ У ПАЦИЕНТОВ С МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ АУТОЛОГИЧНЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

УДК 616-006.448+612-112.94

П.В. Васильченко¹,², Е.В. Баторов¹, Т.А. Аристова¹, В.В. Денисова¹,
Д.С. Баторова¹, С.А. Сизикова¹, Г.Ю. Ушакова¹, А.А. Останин¹, Е.Р. Черных¹

¹ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической
иммунологии», г. Новосибирск, Российская Федерация;
²ФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный
университет», г. Новосибирск, Российская Федерация

Резюме. В работе представлен анализ относительного содержания PD-1- и TIM-3-позитивных регуляторных Т-клеток (Treg) и интерлейкин-10(IL-10)-продуцирующих CD4⁺ T-клеток у пациентов с множественной миеломой. Цель исследования: оценить содержание Treg и CD4⁺IL-10⁺ Т-клеток, экспрессирующих чекпоинт рецепторы PD-1, TIM-3 и маркер функциональной активности CD39 у пациентов с множественной миеломой после высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Материалы и методы. В исследование были включены 47 больных с множественной миеломой и 27 сопоставимых здоровых доноров. Содержание популяций CD4⁺CD25hiCD127ˉFOXP3⁺ Treg и IL-10-продуцирующих CD4⁺ Т-клеток, экспрессирующих PD-1 и TIM-3, эктонуклеотидазу CD39, транскрипционные факторы эомезодермин (EOMES) и FOXP3 оценивали в периферической крови методом проточной цитометрии. Результаты исследования. Относительное содержание Treg и IL-10-продуцирующих CD4⁺ Т-клеток было выше у больных с множественной миеломой в сравнении с донорами. Количество IL-10-продуцирующих Т-клеток было выше у больных миеломой в сравнении с популяцией Treg у той же когорты пациентов. Доля Treg, экспрессирующих рецепторы PD-1 и TIM-3, у больных с множественной миеломой в ремиссии значимо не отличалась от значений у доноров. После высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток возрастало содержание Treg в сравнении со значениями перед высокодозной химиотерапией. Относительное количество CD39⁺ Treg клеток было значимо выше у больных с множественной миеломой в ремиссии в сравнении с донорами. TIM-3⁺ Treg больных множественной миеломой более активированы в сравнении с PD-1⁺ популяцией клеток данных пациентов. После высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток функциональная активность Treg значимо возрастала. Установлено, что более 90% IL-10-продуцирующих Т-клеток экспрессируют транскрипционный фактор EOMES.

Ключевые слова: регуляторные Т-клетки, IL-10, PD-1, TIM-3, множественная миелома

Конфликт интересов отсутствует.
Контактная информация автора, ответственного за переписку:
Васильченко Полина Вячеславовна
p.vasilchenko@g.nsu.ru
Дата поступления: 01.09.2024
Образец цитирования: Васильченко П.В., Баторов Е.В., Аристова Т.А., Денисова В.В., Баторова Д.С., Сизикова С.А., Ушакова Г.Ю., Останин А.А., Черных Е.Р. Экспрессия PD-1 и TIM-3 регуляторными Т-клетками и интерлейкин-10-продуцирующими CD4⁺ Т-клетками у пациентов с множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. [Электронный ресурс] Вестник уральской медицинской академической науки. 2024, Том 21, № 4, с. 422–435, DOI: 10.22138/2500-0918-2024-21-4-422-435

Благодарности
Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 23-25-00399.

ЛИТЕРАТУРА
1. Fairfield H., Falank C., Avery L., Reagan M.R. Multiple myeloma in the marrow: pathogenesis and treatments. Ann N Y Acad Sci. 2016; 1364(1):32-51. doi:10.1111/nyas.13038.
2. Barreto I.V., Machado C.B., Almeida D.B., Pessoa F.M.C.P., Gadelha R.B., Pantoja L.D.C., Oliveira D.S., Ribeiro R.M., Lopes G.S., de Moraes Filho M.O., de Moraes M.E.A., Khayat A.S., de Oliveira E.H.C., Moreira-Nunes C.A. Kinase Inhibition in Multiple Myeloma: Current Scenario and Clinical Perspectives. Pharmaceutics. 2022; 14(9):1784. doi:10.3390/pharmaceutics14091784.
3. Atkin C., Richter A., Sapey E. What is the significance of monoclonal gammopathy of undetermined significance? Clin Med (Lond). 2018; 18(5):391-396. doi:10.7861/clinmedicine.18-5-391.
4. Dimopoulos M.A., Moreau P., Terpos E., Mateos M.V., Zweegman S., Cook G., Delforge M., Hájek R. Multiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021; 32(3):309-322. doi:10.1016/j.annonc.2020.11.014.
5. García-Ortiz A., Rodríguez-García Y., Encinas J., Maroto-Martín E., Castellano E., Teixidó J., Martínez-López J. The Role of Tumor Microenvironment in Multiple Myeloma Development and Progression. Cancers (Basel). 2021; 13(2):217. doi:10.3390/cancers13020217.
6. Liu Z., Xu X., Liu H., Zhao X., Yang C., Fu R. Immune checkpoint inhibitors for multiple myeloma immunotherapy. Exp Hematol Oncol. 2023; 12(1):99. doi:10.1186/s40164-023-00456-5.
7. Hadjiaggelidou C., Katodritou E. Regulatory T-Cells and Multiple Myeloma: Implications in Tumor Immune Biology and Treatment. J Clin Med. 2021; 10(19):4588. doi:10.3390/jcm10194588.
8. Wherry E.J., Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat Rev Immunol. 2015; 15(8):486-99. doi:10.1038/nri3862.
9. Chung D.J., Pronschinske K.B., Shyer J.A., Sharma S., Leung S., Curran S.A., Lesokhin A.M., Devlin S.M., Giralt S.A., Young J.W. T-cell Exhaustion in Multiple Myeloma Relapse after Autotransplant: Optimal Timing of Immunotherapy. Cancer Immunol Res. 2016; 4(1):61-71. doi:10.1158/2326-6066.CIR-15-0055.
10. Cowan A.J., Green D.J., Kwok M., Lee S., Coffey D.G., Holmberg L.A., Tuazon S., Gopal A.K., Libby E.N. Diagnosis and Management of Multiple Myeloma: A Review. JAMA. 2022; 327(5):464-477. doi:10.1001/jama.2022.0003.
11. Kamada T., Togashi Y., Tay C., Ha D., Sasaki A., Nakamura Y., Sato E., Fukuoka S., Tada Y., Tanaka A., Morikawa H., Kawazoe A., Kinoshita T., Shitara K., Sakaguchi S., Nishikawa H. PD-1⁺ regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019; 116(20):9999-10008. doi:10.1073/pnas.1822001116.
12. Salcido-Ochoa F., Tsang J., Tam P., Falk K., Rotzschke O. Regulatory T cells in transplantation: does extracellular adenosine triphosphate metabolism through CD39 play a crucial role? Transplant Rev (Orlando). 2010; 24(2):52-66. doi:10.1016/j.trre.2010.01.002.
13. Prabhala R.H., Neri P., Bae J.E., Tassone P., Shammas M.A., Allam C.K., Daley J.F., Chauhan D., Blanchard E., Thatte H.S., Anderson K.C., Munshi N.C. Dysfunctional T regulatory cells in multiple myeloma. Blood. 2006; 107(1):301-304. doi:10.1182/blood-2005-08-3101.
14. Beyer M., Schultze J.L. Regulatory R cells in cancer. Blood. 2006; 108(3):804-811. doi:10.1182/blood-2006-02-002774.
15. Muthu Raja K.R., Rihova L., Zahradova L., Klincova M., Penka M., Hajek R. Increased T regulatory cells are associated with adverse clinical features and predict progression in multiple myeloma. PLoS One. 2012; 7(10):e47077. doi:10.1371/journal.pone.0047077.
16. Foglietta M., Castella B., Mariani S., Coscia M., Godio L., Ferracini R., Ruggeri M., Muccio V., Omedé P., Palumbo A., Boccadoro M., Massaia M. The bone marrow of myeloma patients is steadily inhabited by a normal-sized pool of functional regulatory T cells irrespectiveof the disease status. Haematologica. 2014; 99(10):1605-1610. doi:10.3324/haematol.2014.105866.
17. D’Arena G., Rossi G., Laurenti L., Statuto T., D’Auria F., Valvano L., Simeon V., Giudice A., Innocenti I., De Feo V., Filosa R., Musto P. Circulating Regulatory T-Cells in Monoclonal Gammopathies of Uncertain Significance and Multiple Myeloma: In Search of a Role. J Immunol Res. 2016; 2016:9271469. doi:10.1155/2016/9271469.
18. Alissafi T., Hatzioannou A., Legaki A.I., Varveri A., Verginis P. Balancing cancer immunotherapy and immune-related adverse events: The emerging role of regulatory T cells. J Autoimmun. 2019; 104:102310. doi:10.1016/j.jaut.2019.102310.
19. Roessner P.M., Llaó Cid L., Lupar E., Roider T., Bordas M., Schifflers C., Arseni L., Gaupel A.C., Kilpert F., Krötschel M., Arnold S.J., Sellner L., Colomer D., Stilgenbauer S., Dietrich S., Lichter P., Izcue A., Seiffert M. EOMES and IL-10 regulate antitumor activity of T regulatory type 1 CD4⁺ T cells in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2021; 35(8):2311-2324. doi:10.1038/s41375-021-01136-1.
20. Bae J., Accardi F., Hideshima T., Tai Y.T., Prabhala R., Shambley A., Wen K., Rowell S., Richardson P.G., Munshi N.C., Anderson K.C. Targeting LAG3/GAL-3 to overcome immunosuppression and enhance anti-tumor immune responses in multiple myeloma. Leukemia. 2022; 36(1):138-154. doi:10.1038/s41375-021-01301-6.
21. Dahlhoff J., Manz H., Steinfatt T., Delgado-Tascon J., Seebacher E., Schneider T., Wilnit A., Mokhtari Z., Tabares P., Böckle D., Rasche L., Martin Kortüm K., Lutz M.B., Einsele H., Brandl A., Beilhack A. Transient regulatory T-cell targeting triggers immune control of multiple myeloma and prevents disease progression. Leukemia. 2022; 36(3):790-800. doi:10.1038/s41375-021-01422-y.
22. Wang H., Wang L., Chi P.D., Wang W.D., Chen X.Q., Geng Q.R., Xia Z.J., Lu Y. High level of interleukin-10 in serum predicts poor prognosis in multiple myeloma. Br J Cancer. 2016; 114(4):463-468. doi:10.1038/bjc.2016.11.
23. Wang J.N., Cao X.X., Zhao A.L., Cai H., Wang X., Li J. Increased activated regulatory T cell subsets and aging Treg-like cells in multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance: a case control study. Cancer Cell Int. 2018; 18:187. doi:10.1186/s12935-018-0687-8.

Авторы

Васильченко Полина Вячеславовна
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» (НИИФКИ)
Лаборант лаборатории клеточно-молекулярных механизмов иммунопатологии
Новосибирск, Российская Федерация
p.vasilchenko@g.nsu.ru

Баторов Егор Васильевич
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» (НИИФКИ)
К. м. н., старший научный сотрудник лаборатории клеточной иммунотерапии
Новосибирск, Российская Федерация
ebatorov@mail.ru

Аристова Татьяна Андреевна
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» (НИИФКИ)
К. м. н., врач-гематолог отделения гематологии с блоком трансплантации костного мозга клиники иммунопатологии
Новосибирск, Российская Федерация
taris06@mail.ru

Денисова Вера Васильевна
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» (НИИФКИ)
К. м. н., заведующий отделением гематологии с блоком трансплантации костного мозга клиники иммунопатологии
Новосибирск, Российская Федерация
verden@bk.ru

Баторова Дарья Сергеевна
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» (НИИФКИ)
К. м. н., врач-гематолог отделения гематологии с блоком трансплантации костного мозга клиники иммунопатологии
Новосибирск, Российская Федерация
sugar1983@mail.ru

Сизикова Светлана Анатольевна
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» (НИИФКИ)
К. м. н., врач-гематолог отделения гематологии с блоком трансплантации костного мозга клиники иммунопатологии
Новосибирск, Российская Федерация
svetlana_sizikova@mail.ru

Ушакова Галина Юрьевна
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» (НИИФКИ)
К. м. н., врач-гематолог отделения гематологии с блоком трансплантации костного мозга клиники иммунопатологии
Новосибирск, Российская Федерация
bmt-novosibirsk@mail.ru

Останин Александр Анатольевич
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» (НИИФКИ)
Д. м. н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории клеточной иммунотерапии\
Новосибирск, Российская Федерация
ostanin62@mail.ru
Черных Елена Рэмовна
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» (НИИФКИ)
Д. м. н., профессор, член-корреспондент РАН, заведующий лабораторией клеточной иммунотерапии
Новосибирск, Российская Федерация
ct_lab@mail.ru