ЦИКЛОФОСФАМИД-ИНДУЦИРОВАННАЯ ГИПОНАТРИЕМИЯ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОФИЗИОЛОГИЯ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ (ОБЗОР)

DOI: 10.22138/2500-0918-2026-23-1-112-133
УДК 616-092.11:615.065

Д.А. Оберюхтин¹, А.П. Сарапульцев¹, А.Е. Черницкий²

¹ФГБУН Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения
Российской академии наук, г. Екатеринбург, Российская Федерация;
²ФГБНУ Уральский федеральный аграрный научно-исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук, г. Екатеринбург, Российская Федерация

Резюме. Цель. Циклофосфамид широко применяется в онкологии и при аутоиммунных заболеваниях, однако его использование может осложняться гипонатриемией — потенциально опасным нарушением водно-электролитного баланса. Цель настоящего обзора — обобщить современные данные об эпидемиологии, патофизиологических механизмах, диагностике и подходах к лечению циклофосфамид-индуцированной гипонатриемии. Материалы и методы. Выполнен нарративный обзор литературы по базам PubMed, ScienceDirect, Google Scholar и DOAJ за 2014–2024 гг. Поиск проводили с использованием ключевых слов, связанных с циклофосфамидом, гипонатриемией и нарушениями водно-электролитного баланса. В анализ включали клинические и экспериментальные исследования, обзоры и клинические наблюдения; материалы конференций не включались. Результаты. Данные ретроспективных и проспективных исследований показывают, что гипонатриемия может развиваться при широком диапазоне доз циклофосфамида и в различных клинических популяциях. Риск осложнения повышается при высоких дозах препарата и наличии факторов, ассоциированных с гипонатриемией, включая женский пол, низкий исходный уровень натрия, почечную дисфункцию и применение гипотонических инфузионных растворов. Патофизиология нарушения водного баланса рассматривается как гетерогенная и может включать как центральные механизмы вазопрессин-опосредованного антидиуреза (SIADH), так и нефрогенный компонент с V2-опосредованной активацией AQP2 (NSIAD-подобный механизм). Такое сочетание потенциально связано с быстрой манифестацией и вариабельностью клинических проявлений. Диагностика основана на подтверждении истинной гипотонической гипонатриемии, оценке объёмного статуса и лабораторных признаков неадекватного антидиуреза. Лечение осложняется необходимостью гидратации для профилактики геморрагического цистита; обсуждаются подходы, предполагающие использование изотонических растворов и, в отдельных клинических ситуациях, антагонистов вазопрессиновых V2-рецепторов при мониторинге скорости коррекции натрия. Выводы. Циклофосфамид-индуцированная гипонатриемия является клинически значимым осложнением и, по имеющимся данным, может формироваться за счёт сочетания центральных и почечных механизмов неадекватного антидиуреза. Учёт факторов риска и особенностей сопроводительной инфузионной терапии имеет ключевое значение для оптимизации диагностики, профилактики и выбора тактики ведения.

Ключевые слова: циклофосфамид, гипонатриемия, SIADH, V2 рецепторы вазопрессина, аквапорин-2, ваптаны, химиотерапия злокачественных новообразований

Конфликт интересов отсутствует.
Контактная информация автора, ответственного за переписку:
Сарапульцев Алексей Петрович
a.sarapultsev@gmail.com
Дата поступления: 22.12.2025
Образец цитирования: Оберюхтин Д.А., Сарапульцев А.П., Черницкий А.Е. Циклофосфамид-индуцированная гипонатриемия: эпидемиология, патофизиология, диагностика и лечение (обзор). [Электронный ресурс] Вестник уральской медицинской академической науки. 2026, Том 23, № 1, с. 112–133, DOI: 10.22138/2500-0918-2026-23-1-112-133

Благодарности

Работа выполнена при поддержке Минобрнауки России в рамках Государственного задания ФГБУН «Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук» (№ 122020900136-4).

ЛИТЕРАТУРА
1. Verzicco I., Regolisti G., Quaini F., et al. Electrolyte disorders induced by antineoplastic drugs. Frontiers in oncology. 2020;10: 779. doi: 10.3389/fonc.2020.00779
2. Rafi A., Maqbool M. Etiology, clinical profile and outcome of symptomatic hyponatremia – a hospital based study. Galore International Journal of Health Sciences and Research. 2022;7(3): 5-9. doi: 10.52403/gijhsr.20220702
3. Jones D.P. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone and hyponatremia. Pediatrics in Review. 2018;39(1): 27-35. doi: 10.1542/pir.2016-0165
4. Bhat R., Baldeweg S.E., Wilson S.R. Sodium disorders in neuroanaesthesia and neurocritical care. BJA education. 2022;22(12): 466–473. doi: 10.1016/j.bjae.2022.08.001
5. Романов Б.К., Дмитриева Н.Б., Зацепилова Т.А. Противоопухолевые препараты. Российский медицинский журнал. 2018;24(3): 146-150. doi: 10.18821/0869-2106-2018-24-3-146-150
6. Жукова Л.Г., Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э., и др. Рак молочной железы. Современная онкология. 2021;23(1): 5-40. doi: 10.26442/18151434.2021.1.200823
7. Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Борисова Т.Н., и др. Злокачественное новообразование бронхов и легкого. Современная онкология. 2021;23(3): 369-402. doi: 10.26442/18151434.2021.3.201048
8. Демина Е.А., Тумян Г.С., Моисеева Т.Н., и др. Лимфома Ходжкина. Современная онкология. 2020;22(2): 6-33. doi: 10.26442/18151434.2020.2.200132
9. Бабичева Л.Г., Тумян Г.С., Османов Е.А., и др. Фолликулярная лимфома. Современная онкология. 2020;22(2): 34-51. doi: 10.26442/18151434.2020.2.200131
10. Воробьев В.И., Тумян Г.С., Фалалеева Н.А., и др. Лимфома из клеток мантии. Современная онкология. 2020;22(3): 6-23. doi: 10.26442/18151434.2020.3.200377
11. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Рехтина И.Г., и др. Множественная миелома. Клинические рекомендации. Современная онкология. 2020;22(4): 6-28. doi: 10.26442/18151434.2020.4.200457
12. Никитин Е.А., Бялик Т.Е., Зарицкий А.Ю., и др. Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов. Современная онкология. 2020;22(3): 24-44. doi: 10.26442/18151434.2020.3.200385
13. Мачак Г.Н. Лекарственное лечение первичных злокачественных опухолей кости. Достижения и перспективы развития. Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. 2024;31(2): 229-249. doi: 10.17816/vto624147
14. Строкова О.А., Зверева С.И., Ганюшкин В.Е. Саркоидоз печени: современный взгляд на проблему. Медицина и биотехнологии. 2025;1(3): 252-268. doi: 10.15507/3034-6231.001.202503.252-268
15. Новиков П.И., Зыкова А.С., Моисеев С.В. Современная терапия системных васкулитов: достижения и перспективы. Терапевтический архив. 2018;90(1): 76-85. doi: 10.17116/terarkh201890176-85
16. Чикин В.В., Карамова А.Э. Иммуносупрессивные препараты для лечения больных пузырчаткой при неэффективности системной терапии кортикостероидами. Вестник дерматологии и венерологии. 2024;100(6): 6-21. doi: 10.25208/vdv16808
17. Кучинская Е.М., Часнык В.Г., Костик М.М. Системная красная волчанка у детей: применение формализованных методов описания течения и исхода заболевания в ретроспективном исследовании. Педиатр. 2017;8(5): 35-43. doi: 10.17816/PED8535-43
18. Barnett S., Errington J., Sludden J., et al. Pharmacokinetics and pharmacogenetics of cyclophosphamide in a neonate and infant childhood cancer patient population. Pharmaceuticals. 2021;14(3): 272. doi: 10.3390/ph14030272
19. Moritz M.L. Syndrome of inappropriate antidiuresis. Pediatric Clinics of North America. 2019;66(1): 209-226. doi: 10.1016/j.pcl.2018.09.005
20. Musso C.G., Castañeda A., Giordani M., et al. Hyponatremia in kidney transplant patients: its pathophysiologic mechanisms. Clinical kidney journal. 2018;11(4): 581-585. doi: 10.1093/ckj/sfy016
21. Dobrek Ł., Skowron B., Baranowska A., et al. The influence of oxazaphosphorine agents on kidney function in rats. Medicina. 2017;53: 179-189. doi: 10.1016/j.medici.2017.05.004
22. Hiraga J., Harada Y., Suzuki N., et al. Hyponatremia caused by cyclophosphamide-containing chemotherapy for malignant lymphoma patients: a single-center and retrospective study. Clinical Research in Hematology. 2020;3(1): 1-4. doi: 10.33309/2639-8354.030102
23. Bonella B.M., Warley F., Gutierrez G.P., et al. Hiponatremia inducida por ciclofosfamida en altas dosis: estudio de cohorte retrospectiva. Revista de la Facultad de Ciencias Medicas. 2017;74(2): 201-206. doi: 10.31053/1853.0605.v74.n3.14766
24. Kishimoto K., Kobayashi R., Sano H., et al. Analysis of risk factors for hyponatremia during or following chemotherapy in children with cancer: a hospital-based, retrospective cohort study. Journal of Pediatric Hematology/Oncology. 2016;38(6): 443-448. doi: 10.1097/MPH.0000000000000478
25. Lugo M.E.M., Dure C.D.R., Rotela A.A.Q., et al. Efectos adversos relacionados a infusion endovenosa de ciclofosfamida en pacientes de un hospital de referencia. Revista Paraguaya de Reumatologia. 2022;8(1): 11-15. doi: 10.18004/rpr/2022.08.01.11
26. Tono Y., Mizuno T., Oda H., et al. Low-dose cyclophosphamide-induced hyponatremia in primary breast cancer. Clinical Case Reports and Reviews. 2020;6: 1-4. doi: 10.15761/CCRR.1000491
27. Ramírez E., Rodríguez A., Queiruga J., et al. Severe hyponatremia is often drug-induced: 10-year results of a prospective pharmacovigilance program. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2019;106(6): 1362-1379. doi: 10.1002/cpt.1562
28. Lin Y.-C., Chang D.-Y. Acute hyponatremia complicated with seizure after adjuvant chemotherapy with cyclophosphamide and epirubicin in a breast cancer patient. Journal of Cancer Research and Practice. 2015;2(2): 157-161. doi: 10.6323/JCRP.2015.2.2.07
29. Esposito P., Domenech M.V., Serpieri N., et al. Severe cyclophosphamide-related hyponatremia in a patient with acute glomerulonephritis. World Journal of Nephrology. 2017;6(4): 217-220. doi: 10.5527/wjn.v6.i4.217
30. Saulescu I., Daia-Iliescu S., Constantinescu C.L., et al. Severe hyponatremia, hypertension, acute deterioration of renal function in a young female with lupus nephritis. Romanian Journal of Rheumatology. 2017;26(4): 179-184. doi: 10.37897/RJR.2017.4.8
31. Yildirim M., Sipahi S., Dheir H., et al. A rare cause of hyponatremia: cyclophosphamide. Journal of Human Rhythm. 2018;4(1): 71-74.
32. Zhang L., Shi Y., Zhang J., et al. Cyclophosphamide-induced seizures in a patient with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (NPSLE): a case report. Frontiers in Immunology. 2023;14: 1122629. doi: 10.3389/fimmu.2023.1122629
33. De Chiara J.R., Birch E.M., Harper H. Low-dose cyclophosphamide associated with hyponatremia and hepatotoxicity. Cureus. 2023;15(9): e45375. doi: 10.7759/cureus.45375
34. Chen J., Jin Y., Li C., et al. Symptomatic hyponatremia induced by low-dose cyclophosphamide in patient with systemic lupus erythematosus. Medicine. 2020;99(48): e22498. doi: 10.1097/MD.0000000000022498
35. Chen Y., Li L., Ou R., et al. Severe hyponatremia and diabetes insipidus caused by low-dose cyclophosphamide in breast cancer patients: a case report and literature review. Medicine. 2024;103(13): e37572. doi: 10.1097/MD.0000000000037572
36. Baker M., Markman M., Niu J. Cyclophosphamide-induced severe acute hyponatremic encephalopathy in patients with breast cancer: reports of two cases. Case Reports in Oncology. 2014;7: 550-554. doi: 10.1159/000365832
37. Ghosal A., Qadeer H.A., Nekkanti S.K., et al. A conspectus of euvolemic hyponatremia, its various etiologies, and treatment modalities: a comprehensive review of the literature. Cureus. 2023;15(8): e43390. doi: 10.7759/cureus.43390
38. Kim S., Jo C.H., Kim G.-H. The role of vasopressin V2 receptor in drug-induced hyponatremia. Frontiers in Physiology. 2021;12: 797039. doi: 10.3389/fphys.2021.797039
39. Seay N.W., Lehrich R.W., Greenberg A. Diagnosis and management of disorders of body tonicity – hyponatremia and hypernatremia: core curriculum 2020. American Journal of Kidney Diseases. 2019;75(2): 272-286. doi: 10.1053/j.ajkd.2019.07.014
40. Flores J., Pena C., Nugent K. Understanding sodium balance: the Edelman formula and its significance: a narrative review of the literature. The American Journal of the Medical Sciences. 2025;370(6): 513-519. doi: 10.1016/j.amjms.2025.08.005
41. Oppelaar J.J., Vuurboom M.D., Wenstedt E.F.E., et al. Reconsidering the Edelman equation: impact of plasma sodium concentration, edema and body weight. European Journal of Internal Medicine. 2022;100: 94-101. doi: 10.1016/j.ejim.2022.03.027
42. Fenske W., Sandner B., Christ-Crain M. A copeptin-based classification of the osmoregulatory defects in the syndrome of inappropriate antidiuresis. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2016;30(2): 219-233. doi: 10.1016/j.beem.2016.02.013
43. Reddy P. Clinical approach to euvolemic hyponatremia. Cureus. 2023;15(2): e35574. doi: 10.7759/cureus.35574
44. Kim G.H. Pathophysiology of drug-induced hyponatremia. Journal of Clinical Medicine. 2022;11: 5810. doi: 10.3390/jcm11195810
45. Jones D.P. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone and hyponatremia. Pediatrics in Review. 2018;39(1): 27-35. doi: 10.1542/pir.2016-0165
46. Workeneh B.T., Jhaveri K.D., Rondon-Berrios H. Hyponatremia in the cancer patient. Kidney International. 2020;98: 870-882. doi: 10.1016/j.kint.2020.05.015
47. Warren A.M., Grossman M., Christ-Crain M., et al. Syndrome of inappropriate antidiuresis: from pathophysiology to management. Endocrine Reviews. 2023;44: 819-861. doi: 10.1210/endrev/bnad010
48. Diaconu C., Bãlãceanu A. Hyponatremia in cancer patients: much more than a common electrolytic disorder. Archive of the Balkan Medical Union. 2016;51(1): 50-54.
49. Cuesta M., Thompson C.J. The syndrome of inappropriate antidiuresis (SIAD). Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2016;30: 175-187. doi: 10.1016/j.beem.2016.02.009
50. Teles K.A., Medeiros-Souza P., Lima F.A.C., et al. Cyclophosphamide administration routine in autoimmune rheumatic diseases: a review. Revista Brasileira de Reumatologia. 2017;57(6): 596-604. doi: 10.1016/j.rbre.2016.09.008
51. Kiyokawa T., Hanaoka H., Iida H., et al. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) in a patient with microscopic polyangiitis following low-dose intravenous cyclophosphamide: a possible pathogenic link with disease activity. Modern Rheumatology Case Reports. 2017;2(2): 177-180. doi: 10.1080/24725625.2017.1414913
52. Rosner M.H., Dalkin A.C. Electrolyte disorders associated with cancer. Advances in Chronic Kidney Disease. 2014;21(1): 7-17. doi: 10.1053/j.ackd.2013.05.005
53. Liamis G., Filippatos T.D., Elisaf M.S. Electrolyte disorders associated with the use of anticancer drugs. European Journal of Pharmacology. 2016;777: 78-87. doi: 10.1016/j.ejphar.2016.02.064
54. Krishnamurthy A., Bhattacharya S., Lathia T., et al. Anticancer medications and sodium dysmetabolism. European Endocrinology. 2020;16(2): 122-130. doi: 10.17925/ee.2020.16.2.122
55. Rădulescu D., Văcăroiu I.A., Turcu F.L., et al. Causes of dysnatremia in cancer patients: a review. Journal of Pharmaceutical Research International. 2022;34(40A): 6-13. doi: 10.9734/JPRI/2022/v34i40A36251
56. Voelcker G. Aldophosphamide-thiazolidine (NSC-613060) an oxazaphosphorine cytostatic that crosses the blood brain barrier. Anticancer drugs. 2021;32(1): 61-65. doi: 10.1097/CAD.0000000000000974
57. Koumpis E., Florentin M., Hatzimichael E., et al. Hyponatremia in patients with hematologic diseases. Journal of Clinical Medicine. 2020;9(11): 3721. doi: 10.3390/jcm9113721
58. Wang H., Song X. Diagnosis and treatment of chemotherapy-associated hyponatremia. Chinese General Practice. 2018;21(33): 4138-4143. doi: 10.12114/j.issn.1007-9572.2018.33.020
59. Dixon B.N., Daley R.J., Buie L.W., et al. Correlation of IL-6 secretion and hyponatremia with the use of CD19+ chimeric antigen receptor T-cells. Clinical nephrology. 2020;93(1): 42-46. DOI: 10.5414/CN109872
60. Kim S., Choi H.J., Jo C.H., et al. Cyclophosphamide-induced vasopressin independent activation of aquaporin 2 in the rat kidney. American Journal of Physiology – Renal Physiology. 2015;309: F474-F483. doi: 10.1152/ajprenal.00477.2014
61. Chiruvella V., Annamaraju P., Guddati A.K. Management of nephrotoxicity of chemotherapy and target agents: 2020. American Journal of Cancer Research. 2020. 10(12): 4151-4164.
62. Ponticelli C., Escoli R., Moroni G. Does cyclophosphamide still play a role in glomerular diseases? Autoimmunity Reviews. 2018;17(10): 1022-1027. doi: 10.1016/j.autrev.2018.04.007
63. Kyriazos T., Poga M. Quantum concepts in psychology: exploring the interplay of physics and the human psyche. BioSystems. 2024;235: 105070. doi: 10.1016/j.biosystems.2023.105070
64. Helsby N.A., Yong M., van Kan M., et al. The importance of both CYP2C19 and CYP2B6 germline variations in cyclophosphamide pharmacokinetics and clinical outcomes. British journal of clinical pharmacology. 2019;85(9): 1925-1934. doi: 10.1111/bcp.14031
65. Barnett S., Errington J., Sludden J., et al. Pharmacokinetics and pharmacogenetics of cyclophosphamide in a neonate and infant childhood cancer patient population. Pharmaceuticals. 2021;14(3): 272. doi: 10.3390/ph14030272
66. Palin K., Moreau M.L., Sauvant J., et al. Interleukin-6 activates arginine vasopressin neurons in the supraoptic nucleus during immune challenge in rats. American journal of physiology. Endocrinology and metabolism. 2009;296(6): E1289-E1299. doi: 10.1152/ajpendo.90489.2008
67. Peri A. Thompson C.J., Verbalis J.G. Disorders of fluid and electrolyte metabolism. Focus on hyponatremia. Frontiers of Hormone Research. 2019;52: 167-177. doi: 10.1159/000493246
68. Khan M.I., Waguespack S.G., Ahmed I. Recent advances in the management of hyponatremia in cancer patients. Journal of Cancer Metastasis and Treatment. 2019;5: 71. doi: 10.20517/2394-4722.2019.017
69. Martin-Grace J., Tomkins M., O’Reilly M.W., et al. Approach to the patient: hyponatremia and the syndrome of inappropriate antidiuresis (SIAD). The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2022;107: 2362-2376. doi: 10.1210/clinem/dgac245
70. Seethapathy H., Rusibamayila N., Chute D.F., et al. Hyponatremia and other electrolyte abnormalities in patients receiving immune checkpoint inhibitors. Nephrology Dialysis Transplantation. 2021;36: 2241-2247. doi: 10.1093/ndt/gfaa272
71. Tinawi M. Hyponatremia and hypernatremia: a practical guide to disorders of water balance. Archives of Internal Medicine Research. 2020;3(1): 074-095. doi: 10.26502/aimr.0025
72. Harring T.R., Deal N.S., Kuo D.C. Disorders of sodium and water balance. Emergency Medicine Clinics of North America. 2014;32: 379-401. doi: 10.1016/j.emc.2014.01.001
73. Bilgetekin I., Erturk I., Basal F.B., et al. Tolvaptan treatment in hyponatremia due to the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH): effects on survival in patients with cancer. International Urology and Nephrology. 2020;53: 301-307. doi: 10.1007/s11255-020-02623-7
74. Pelletier K., Škrtić M., Kitchlu A. Cancer therapy-induced hyponatremia: a case-illustrated review. Journal of Onco-Nephrology. 2021;5(1): 70-78. doi: 10.1177/23993693211002216
75. Mentrasti G., Scortichini L., Torniai M., et al. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH): optimal management. Therapeutics and Clinical Risk Management. 2020;16: 663-672. doi: 10.2147/TCRM.S206066
76. Kachur E., Patel J.N., Morse A.L., et al. Post-transplant cyclophosphamide for the prevention of graft-vs.-host disease in allogeneic hematopoietic cell transplantation: a guide to management for the advanced practitioner. Journal of the Advanced Practitioner in Oncology. 2023;14(6): 520-532. doi: 10.6004/jadpro.2023.14.6.5
77. Buffington M.A., Abreo K. Hyponatremia: a review. Journal of Intensive Care Medicine. 2016;31(4): 223-236. doi: 10.1177/0885066614566794
78. Chen S., Shey J. Kinetic sodium equation with built-in rate of correction: aid to prescribing therapy for hyponatremia or hypernatremia. Journal of Onco-Nephrology. 2017;1(3): 204-212. doi: 10.5301/jo-n.5000023
79. Liamis G., Filippatos T.D., Elisaf M.S. Treatment of hyponatremia: the role of lixivaptan. Expert Review of Clinical Pharmacology. 2014;7(4): 431-441. doi: 10.1586/17512433.2014.911085
80. Ponticelli C., Glassock R.J. Prevention of complications from use of conventional immunosuppressants: a critical review. Journal of Nephrology. 2019;32(6): 851-870. doi: 10.1007/s40620-019-00602-5
81. El-Shabrawy M., Mishriki A., Attia H., et al. Protective effect of tolvaptan against cyclophosphamide-induced nephrotoxicity in rat models. Pharmacology Research & Perspectives. 2020;8(5): e00659. doi: 10.1002/prp2.659

Авторы
Оберюхтин Денис Андреевич
ФГБУН Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук
Аспирант
oberuhtindenis@gmail.com
ORCID ID: 0009-0006-1497-5740
eLibrary SPIN: 6105-8636
Екатеринбург, Российская Федерация

Сарапульцев Алексей Петрович
ФГБУН Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук
Доктор биологических наук, заведующий лабораторией иммунопатофизиологии
asarapultsev@gmail.com
ORCID ID: 0000-0003-3101-9655
eLibrary SPIN: 7212-5394
Екатеринбург, Российская Федерация

Черницкий Антон Евгеньевич
ФГБНУ Уральский федеральный аграрный научно-исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук
Доктор биологических наук, главный ученый секретарь, ведущий научный сотрудник отдела репродуктивной биологии и неонатологии
ORCID ID: 0000-0001-8953-687X
eLibrary SPIN: 3776-3502
Екатеринбург, Российская Федерация