Аномалии числа копий генов и хромосомных регионов в клетках нейробластомы: патогенетическое и прогностическое значение, методы выявления

УДК 616-006.487

Друй А. Е., Цаур Г. А., Шориков Е. В., Савельев Л. И., Фечина Л. Г.

ГБУЗ СО Областная детская клиническая больница №1;
ГАУЗ СО Институт медицинских клеточных технологий;
ГБОУ ВПО Уральский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФ,
г. Екатеринбург, Российская Федерация

Резюме.

Нейробластома обладает рядом уникальных для злокачественной опухоли свойств, в том числе, возможностью спонтанной регрессии и дифференцировки. В то же время она может иметь крайне агрессивное клиническое течение и представлять значительные трудности для лечения пациента. Гетерогенность клинических форм нейробластомы обусловлена ее генетическими свойствами, среди которых обращают на себя внимание аномалии числа копий генов и хромосомных регионов. В настоящем обзоре приводятся данные о патогенетической и прогностической роли аберраций хромосом 3, 4, 7, 9, 12, 14, 17, которые не включены в различные схемы стратификации больных нейробластомой на группы риска. Также в статье рассматриваются некоторые молекулярно-биологические методы, используемые для выявления данных аномалий.

Ключевые слова:

нейробластома, аномалии числа копий генов и хромосомных регионов, прогноз

ЛИТЕРАТУРА
1. Brodeur, G.M. Neuroblastoma. / G.M. Brodeur, T. Sawada, Y. Tsuchida. – New York: Elsevier Science, 2000. – 21 p.
2. Cheung N.K.V. Neuroblastoma. / N.K.V. Cheung, S.L. Cohn. – New York: Springer, 2005. – 189 p.
3. Abel, F. A 6-gene signature identifies four molecular subgroups of neuroblastoma / F. Abel, D. Dalevi, M. Nethander et al // Cancer Cell Int. – 2011. – Vol. 11. – P. 9-24.
4. Attiyeh, E.F. Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma / E.F. Attiyeh, W.B. London, Y.P. Mossé et al // N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 353. – P. 2243-2253.
5. Brodeur, G.M. Amplification of N-myc in untreated human neuroblastomas correlates with advanced disease stage / G.M. Brodeur, R.C. Seeger, M. Schwab et al // Science. – 1984. – Vol. 224. – P. 1121-1124.
6. Друй, А.Е. Прогностическое значение амплификации гена MYCN, делеции короткого плеча хромосомы 1 и делеции длинного плеча хромосомы 11 у пациентов с нейробластомой / А.Е. Друй, Г.А. Цаур, Е.В. Шориков [и др.] // Педиатр. – 2013. — №1. – С. 41-48.
7. Breen, C.J. Coordinate deletion of chromosome 3p and 11q in neuroblastoma detected by comparative genomic hybridization / C.J. Breen, A. O’Meara, M. McDermott et al // Cancer. Genet. Cytogenet. – 2000. – Vol. 120. – P. 44-49.
8. Spitz, R. Deletions in chromosome arms 3p and 11q are new prognostic markers in localized and 4s neuroblastoma / R. Spitz, B. Hero, K. Ernestus, F. Berthold // Clin. Cancer Res. – 2003. – Vol. 9. – P. 52-58.
9. Vandesompele, J. Genetic heterogeneity of neuroblastoma studied by comparative genomic hybridization / J. Vandesompele, N. Van Roy, M. Van Gele et al // Genes Chromosomes Cancer. – 1998. – Vol. 23. – P. 141-152.
10. Vandesompele, J. Unequivocal delineation of clinicogenetic subgroups and development of a new model for improved outcome prediction in neuroblastoma / J. Vandesompele, M. Baudis, K. De Preter et al // J. Clin. Oncol. – 2005. – Vol. 23. – P. 2280-2299.
11. Crossey, P.A. Molecular genetic investigations of the mechanism of tumourigenesis in von Hippel-Lindau disease: analysis of allele loss in VHL tumours / P.A. Crossey, K. Foster, F.M. Richards et al // Hum. Genet. – 1994. – Vol. 93. – P. 53-58.
12. Crossey, P.A. Identification of intragenic mutations in the von Hippel-Lindau disease tumour suppressor gene and correlation with disease phenotype / P.A. Crossey, F.M. Richards, K. Foster et al // Hum. Molec. Genet. – 1994. – Vol. 3. – P. 1303-1308.
13. Chen, H. Semaphorin-neuropilin interactions underlying sympathetic axon responses to class 3 semaphorins / H. Chen, Z. He, A. Bagri, M. Tessier-Lavigne // Neuron. – 1998. – Vol. 21. – P. 1283-1290.
14. Shirvan, A. Semaphorins as mediators of neuronal apoptosis / A. Shirvan, I. Ziv, G. Fleminger et al // J. Neurochem. – 1999. – Vol. 73. – P. 961-971.
15. McArdle, L. Oligonucleotide microarray analysis of gene expression in neuroblastoma displaying loss of chromosome 11q / L. McArdle, M. McDermott, R. Purcell et al // Carcinogenesis. – 2004. – Vol. 25. – P. 1599-1609.
16. Tse, C. Human semaphorin 3B (SEMA3B) located at chromosome 3p21.3 suppresses tumor formation in an adenocarcinoma cell line / C. Tse, R.H. Xiang, T. Bracht, S.L. Naylor // Cancer Res. – 2002. – Vol. 62. – P. 542-546.
17. Xiang, R.H. Isolation of the human semaphorin III/F gene (SEMA3F) at chromosome 3p21, a region deleted in lung cancer / R.H. Xiang, C.H. Hensel, D.K. Garcia et al // Genomics. – 1996. – Vol. 32. – P. 39-48.
18. Shivakumar, L. The RASSF1A tumor suppressor blocks cell cycle progression and inhibits cyclin D1 accumulation / L. Shivakumar, J. Minna, T. Sakamaki et al // Molec. Cell. Biol. – 2002. – Vol. 22. – P. 4309-4318.
19. Fenton, S.L. Identification of the E1A-regulated transcription factor p120(E4F) as an interacting partner of the RASSF1A candidate tumor suppressor gene / S.L. Fenton, A. Dallol, A. Agathanggelou et al // Cancer Res. – 2004. – Vol. 64. – P. 102-107.
20. Song, M.S. The tumour suppressor RASSF1A regulates mitosis by inhibiting the APC-Cdc20 complex / M.S. Song, S.J. Song, N.G. Ayad et al // Nature Cell. Biol. – 2004. – Vol. 6. – P. 129-137.
21. Caron, H Allelic loss of the short arm of chromosome 4 in neuroblastoma suggests a novel tumour suppressor gene locus / H. Caron, P. van Sluis, R. Buschman et al // Hum. Genet. – 1996. – Vol. 97. – P. 834-837.
22. Perri, P. Weak linkage at 4p16 to predisposition for human neuroblastoma / P.Perri, L. Longo, R. Cusano et al // Oncogene. – 2002. – Vol. 54. – P. 8356-8360.
23. He, Y.W. The extracellular matrix protein mindin is a pattern-recognition molecule for microbial pathogens / Y.W. He, H. Li, J. Zhang et al // Nature Immun. – 2004. – Vol. 5. – P. 88-97.
24. Manda, R. Identification of genes (SPON2 and C20orf2) differentially expressed between cancerous and noncancerous lung cells by mRNA differential display / R. Manda, T. Kohno, Y. Matsuno et al // Genomics. – 1999. – Vol. 61. – P. 5-14.
25. Krona, C. Analysis of neuroblastoma tumour progression; loss of PHOX2B on 4p13 and 17q gain are early events in neuroblastoma tumourigenesis / C. Krona, H. Caren, R.M. Sjoberg // International Journal of Oncology. – 2008. – Vol. 32. – P. 575-583.
26. Pezzolo, A. Presence of 1q gain and absence of 7p gain are new predictors of local or metastatic relapse in localized resectable neuroblastoma / A. Pezzolo, E. Rossi, S. Gimelli et al // Neuro Oncol. – 2009. – Vol. 2. – P. 192-200.
27. Do, J.H. Genome-wide examination of chromosomal aberrations in neuroblastoma SH-SY5Y cells by array-based comparative genomic hybridization / J.H. Do, I.S. Kim, T.K. Park, D.K. Choi // Mol. Cells. – 2007. – Vol. 24. – P. 105-112.
28. Flahaut, M. Molecular cytogenetic characterization of doxorubicin-resistant neuroblastoma cell lines: evidence that acquired multidrug resistance results from a unique large amplification of the 7q21 region / M. Flahaut, A. Mühlethaler-Mottet, D. Martinet et al // Genes Chromosomes Cancer. – 2006. – Vol. 5. – P. 495-508.
29. Stallings, R.L. Are gains of chromosomal regions 7q and 11p important abnormalities in neuroblastoma? / R.L. Stallings, J. Howard, A. Dunlop et al // Cancer Genet. Cytogenet. – 2003. – Vol. 140. – P. 133-137.
30. Marshall, B. Loss of heterozygosity at chromosome 9p21 in primary neuroblastomas: evidence for two deleted regions / B. Marshall, G. Isidro, A.G. Martins, M.G. Boavida // Cancer Genet. Cytogenet. – 1997. – Vol. 2. – P. 134-139.
31. Mora, J. Comprehensive analysis of the 9p21 region in neuroblastoma suggests a role for genes mapping to 9p21–23 in the biology of favourable stage 4 tumours / J. Mora, M. Alaminos, C. de Torres et al // Br. J. Cancer. – 2004. – Vol. 91. – P. 1112–1118.
32. Koh, J. Tumour-derived p16 alleles encoding proteins defective in cell-cycle inhibition / J. Koh, G.H. Enders, B.D. Dynlacht, E. Harlow // Nature. – 1995. – Vol. 375. – P. 506-510.
33. Kratzke, R.A. Immunohistochemical analysis of the p16(INK4) cyclin-dependent kinase inhibitor in malignant mesothelioma / R.A. Kratzke, G.A. Otterson, C.E. Lincoln et al // J. Nat. Cancer Inst. – 1995. – Vol. 87. – P. 1870-1875.
34. Lukas, J. Retinoblastoma-protein-dependent cell-cycle inhibition by the tumour suppressor p16 / J. Lukas, D. Parry, L. Aagaard et al // Nature. – 1995. – Vol. 375. – P. 503-506.
35. Giordani, L. Two regions of deletion in 9p22- p24 in neuroblastoma are frequently observed in favorable tumors / L. Giordani, A. Iolascon, V. Servedio et al // Cancer Genet. Cytogenet. – 2002. – Vol. 1. – P. 42-47.
36. Takita, J. Deletion map of chromosome 9 and p16 (CDKN2A) gene alterations in neuroblastoma / J. Takita, Y. Hayashi, T. Kohno et al // Cancer Res. – 1997. – Vol. 57. – P. 907–912.
37. Takita, J. The p16 (CDKN2A) gene is involved in the growth of neuroblastoma cells and its expression is associated with prognosis of neuroblastoma patients / J. Takita, Y. Hayashi, T. Nakajima et al // Oncogene. – 1998. – Vol. 17. – P. 3137-3143.
38. Corvi, R. Cytogenetic evolution of MYCN and MDM2 amplification in the neuroblastoma LS tumour and its cell line / R. Corvi, L. Savelyeva, L. Amler et al // Eur. J. Cancer. – 1995. – Vol. 31. – P. 520-523.
39. Corvi, R. Non-syntenic amplification of MDM2 and MYCN in human neuroblastoma / R. Corvi, L. Savelyeva, S. Breit et al // Oncogene. – 1995. – Vol. 10. – P. 1081-1086.
40. Corvi, R. Patterns of oncogene activation in human neuroblastoma cells / R. Corvi, L. Savelyeva, M. Schwab // J. Neurooncol. – 1997. – Vol. 31. – P. 25–31.
41. Elkahloun, A.G. Molecular cytogenetic characterization and physical mapping of 12q13- q15 amplification in human cancers / A.G. Elkahloun, M. Bittner, K. Hoskins et al // Genes Chromosomes Cancer. – 1996. – Vol. 17. – P. 205-214.
42. Gisselsson, D. Differentially amplified chromosome 12 sequences in low- and high-grade osteosarcoma / D. Gisselsson, E. Palsson, M. Hoglund // Genes Chromosomes Cancer. – 2002. – Vol. 33. – P. 133-140.
43. Reifenberger, G. Amplification at 12q13–14 in human malignant gliomas is frequently accompanied by loss of heterozygosity at loci proximal and distal to the amplification site / G. Reifenberger. J. Reifenberger, K. Ichimura, V.P. Collins // Cancer Res. – 1995. – Vol. 55. – P. 731-734.
44. Van Roy, N. Identification of two distinct chromosome 12-derived amplification units in neuroblastoma cell line NGP / N. Van Roy, A. Forus, O. Myklebost et al // Cancer Genet. Cytogenet. – 1995. – Vol. 82. – P. 151-154.
45. Su, W.T. Positional gene expression analysis identifies 12q overexpression and amplification in a subset of neuroblastomas / W.T. Su, M. Alaminos, J. Mora et al // Cancer Genet. Cytogenet. – 2004. – Vol. 154. – P. 131-137.
46. Longo, L. Genetic predisposition to familial neuroblastoma: identification of two novel genomic regions at 2p and 12p / L. Longo. E. Panza, F. Schena et al // Hum. Hered. – 2007. – Vol. 63. – P. 205-211.
47. Thompson, P.M. Loss of heterozygosity for chromosome 14q in neuroblastoma / P.M. Thompson, B.A. Seifried, S.K. Kyemba et al // Med. Pediatr. Oncol. – 2001. – Vol. 36. – P. 28-31.
48. Gattolliat, C.H. Expression of miR-487b and miR-410 encoded by 14q32.31 locus is a prognostic marker in neuroblastoma / C.H. Gattolliat, L. Thomas, S.A. Ciafrè et al // Br. J. Cancer. – 2011. – Vol. 9. – P. 1352-1361.
49. Baksh, S. The tumor suppressor RASSF1A and MAP-1 link death receptor signaling to Bax conformational change and cell death / S. Baksh, S. Tommasi, S. Fenton et al // Molec. Cell. – 2005. – Vol. 18. – P. 637-650.
50. Tan, K.O. MAP-1, a novel proapoptotic protein containing a BH3-like motif that associates with Bax through its Bcl-2 homology domains / K.O. Tan, K.M.L. Tan, S.L. Chan et al // J. Biol. Chem. – 2001. – Vol. 276. – P. 2802-2807.
51. Combaret, V. Determination of 17q Gain in Patients With Neuroblastoma by Analysis of Circulating DNA / V. Combaret, S. Brejon, I. Iacono et al // Pediatr. Blood Cancer. – 2011. – Vol. 56. – P. 757–761.
52. Bown, N. Gain of chromosome arm 17q and adverse outcome in patients with neuroblastoma / N. Bown, S. Cotterill, M. Lastowska et al // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 1954-1961.
53. Schleiermacher, G. Segmental chromosomal alterations have prognostic impact in neuroblastoma: a report from the INRG project / G. Schleiermacher, V. Mosseri, W.B. London et al // Br. J. Cancer. – 2012. – Vol. 107. – P. 1418-1422.
54. Baxter, J. Positive supercoiling of mitotic DNA drives decatenation by topoisomerase II in eukaryotes / J. Baxter, N. Sen, V. Lopez Martinez et al // Science. – 2011. – Vol. 331. – P. 1328-1332.
55. Dykhuizen, E.C. BAF complexes facilitate decatenation of DNA by topoisomerase II-alpha / E.C. Dykhuizen, D.C. Hargreaves, E.L. Miller et al // Nature. – 2013. – Vol. 497. – P. 624-627.
56. Mondal, N. DNA topoisomerase II-alpha is required for RNA polymerase II transcription on chromatin templates / N/. Mondal, J.D. Parvin // Nature. – 2001. – Vol. 413. – P. 435-438.
57. Adida, C. Prognostic significance of survivin expression in diffuse large B-cell lymphomas / C. Adida, C. Haioun, P. Gaulard et al // Blood. – 2000. – Vol. 96. – P. 1921-1925.
58. Grossman, D. Inhibition of melanoma tumor growth in vivo by survivin targeting / D. Grossman, P.J. Kim, J.S. Schechner, D.C. Altieri // Proc. Nat. Acad. Sci. – 2001. – Vol. 98. – P. 635-640.
59. Wurl, P. Co-expression of survivin and TERT and risk of tumour-related death in patients with soft-tissue sarcoma / P. Wurl, M. Kappler, A. Meye et al // Lancet. – 2002. – Vol. 359. – P. 943-945.
60. Li, F. Control of apoptosis and mitotic spindle checkpoint by surviving / F. Li, G. Ambrosini, E. Chu et al // Nature. – 1998. – Vol. 396. – P. 580-584.
61. Speliotes, E.K. The survivin-like C. elegans BIR-1 protein acts with the Aurora-like kinase AIR-2 to affect chromosomes and the spindle midzone / E.K. Speliotes, A. Uren, D. Vaux, H.R. Horvitz // Molec. Cell. – 2000. – Vol. 6. – P. 211-223.
62. Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины. / Под ред. В.С. Баранова – СПб.: Издательство Н-Л, 2009. – 54 с.
63. Глик, Б. Молекулярная биотехнология. Принципы и применение. / Б. Глик, Д. Пастернак. – М.: Мир, 2002. – 589 с.
64. Ambros, P.F. International consensus for neuroblastoma molecular diagnostics: report from the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Biology Committee / P.F. Ambros, I.M. Ambros, G.M. Brodeur et al // Br. J. Cancer. – 2009. – Vol. 100. – P. 1471-1482.
65. Caron, H. Allelic loss of chromosome 1p as a predictor of unfavorable outcome in patients with neuroblastoma / H. Caron, P. van Sluis, J. de Kraker et al // N. Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 334. – P. 225-230.
66. Cohn, S.L. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classification system: an INRG Task Force report / S.L. Cohn, A.D. Pearson, W.B. London et al // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 2. – P. 289-297.
67. Guo, C. Allelic deletion at 11q23 is common in MYCN single copy neuroblastomas / C. Guo, P.S. White, M.J. Weiss et al // Oncogene. – 1999. – Vol. 35. – P. 4948-4957.
68. Maris, J.M. Significance of chromosome 1p loss of heterozygosity in neuroblastoma / J.M. Maris, P.S. White, C.P. Beltinger et al // Cancer Res. – 1995. – Vol. 55. – P. 4664-4669.
69. Ohtsu, K. Clinical investigation of neuroblastoma with partial deletion in the short arm of chromosome 1 / K. Ohtsu, E. Hiyama, T. Ichikawa et al // Clin. Cancer Res. – 1997. – Vol. 7. – P. 1221-1228.
70. Pession, A. The prognostic effect of amplification of the MYCN oncogene in neuroblastoma. The preliminary results of the Italian Cooperative Group for Neuroblastoma (GCINB) / A. Pession, B. De Bernardi, P. Perri et al // Pediatr. Med. Chir. – 1994. – Vol. 16. – P. 211-218.
71. Raschellà, G. Expression of B-myb in neuroblastoma tumors is a poor prognostic factor independent from MYCN amplification / G. Raschellà, V. Cesi, R. Amendola et al // Cancer Res. – 1999. – Vol. 59. – P. 3365-3368.
72. Tonini, G.P. MYCN oncogene amplification in neuroblastoma is associated with worse prognosis, except in stage 4s: the Italian experience with 295 children / G.P. Tonini, L. Boni, A. Pession et al // J. Clin. Oncol. – 1997. – Vol. 15. – P. 85-93.
73. Anderson, J. Rapid and accurate determination of MYCN copy number and 1p deletion in neuroblastoma by quantitative PCR / J. Anderson, S. Gibson, D. Williamson et al // Pediatr. Blood Cancer. – 2006. – Vol. 46. – P. 820-824.
74. Ambros, I.M. A Multilocus technique for risk evaluation of patients with neuroblastoma / I.M. Ambros, B. Brunner, G. Aigner et al // Clin Cancer Res. – 2011. – Vol. 17. – P. 792-804.
75. Schwab, M. Amplified MYCN in human neuroblastoma: paradigm for the translation of molecular genetics to clinical oncology/ M. Schwab // Ann. N.Y. Acad. Sci. – 2002. – Vol. 963. – P. 63-73.
76. Ambros, P.F. Intratumoural heterogeneity of 1p deletions and MYCN amplification in neuroblastomas / P.F. Ambros, I.M. Ambros, R. Kerbl et al. // Med. Pediatr. Oncol. – 2001. – Vol. 36. – P. 1–4.
77. Theissen, J. Heterogeneity of the MYCN oncogene in neuroblastoma / J. Theissen, M. Boensch, R. Spitz et al // Clin. Cancer Res. – 2009. – Vol. 15. – P. 2085–2090.
78. Layfield, L.J. Assessment of NMYC amplification: a comparison of FISH, quantitative PCR monoplexing and traditional blotting methods used with formalin-fixed, paraffin-embedded neuroblastomas / L.J. Layfield, C. Willmore-Payne, H. Shimada, J.A. Holden // Anal. Quant. Cytol. Histol. – 2005. – Vol. 1. – P. 5-14.
79. Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA). General Protocol. Instructions for use // MRC –Holland. – 2012. – P. 1-14.

Авторская справка
Друй Александр Евгеньевич
Dr-Drui@yandex.ru
ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1», врач клинической лабораторной диагностики лаборатории молекулярной биологии Отдела детской онкологии и гематологии;
ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий», младший научный сотрудник Лаборатории терапии онкогематологических заболеваний.
Цаур Григорий Анатольевич
tsaur@mail.ru
ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница №1», к. м. н., заведующий лабораторией молекулярной биологии Отдела детской онкологии и гематологии;
ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий», врач клинической лабораторной диагностики Лаборатории терапии онкогематологических заболеваний.
ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, ассистент кафедры клинической лабораторной диагностики и бактериологии
Шориков Егор Валерьевич
egor.shorikov@mail.ru
ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница №1», к. м. н., заведующий отделением детской онкологии №1 Отдела детской онкологии и гематологии;
ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий», врач детский онколог Лаборатории терапии онкогематологических заболеваний.
Савельев Леонид Иосифович
sav7000@yandex.ru
ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1», к. м. н., заведующий лабораторным отделением Отдела детской онкологии и гематологии;
ГАУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий», старший научный сотрудник Лаборатории терапии онкогематологических заболеваний;
ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, доцент кафедры клинической лабораторной диагностики и бактериологии.
Фечина Лариса Геннадьевна
childrens_oncology@mail.ru
ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1», к. м. н., заместитель главного врача по онкологии и гематологи, заведующая Отделом детской онкологии и гематологии;
ГБУЗ СО «Институт медицинских клеточных технологий», заведующая Лабораторией клеточной терапии онкогематологических заболеваний
Российская Федерация, 620149, Екатеринбург, ул. С. Дерябиной, 32